咔啉-金屬(銅，釕)配合物抗腫瘤活性及機(jī)理研究.pdf

1、惡性腫瘤是是目前世界上死亡率最高的病癥之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。尋找新的高效低毒低成本的有效抗腫瘤藥物一直是科學(xué)界研究的重點(diǎn)。其中一個主要的方面就是從活性小分子化合物出發(fā)，通過改造、修飾等方法得到活性更好、毒性更低的新化合物。同時(shí)，隨著順鉑等藥物的臨床應(yīng)用，金屬配合物類抗腫瘤藥物逐漸成為熱點(diǎn)。
　　 本實(shí)驗(yàn)室一直致力于從天然藥用植物駱駝蓬出發(fā)，開發(fā)新型抗腫瘤藥。本論文在此基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代分子細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)手段，針對本實(shí)驗(yàn)室自

2、主設(shè)計(jì)并首次合成的咔啉-金屬(銅，釕)兩個系列配合物，進(jìn)行了作為抗腫瘤潛在藥物研發(fā)的相關(guān)藥效及藥理學(xué)研究。期望作為咔啉-金屬配合物臨床前研究的一部分，對其抗腫瘤的藥效及藥理學(xué)進(jìn)行比較系統(tǒng)的研究，可望為咔啉-金屬配合物正式進(jìn)入臨床，并進(jìn)一步成為具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥打下基礎(chǔ)。
　　 在藥效學(xué)水平，本論文對咔啉-金屬(銅，釕)兩個系列配合物運(yùn)用形態(tài)學(xué)觀察和MTT法進(jìn)行了體外抗腫瘤活性篩選檢測。結(jié)果表明，Cu系列化合物表現(xiàn)出更加

3、有效的抗腫瘤活性，Ru系列化合物的細(xì)胞毒性較小但抑制細(xì)胞生長較明顯。咔啉-金屬配合物改善了咔啉類生物堿的水溶性，并增強(qiáng)了配合物的抗腫瘤活性。
　　 在藥理學(xué)水平，本文針對不同金屬配合物的合成目的和特性分別進(jìn)行研究。
　　 對咔啉-銅配合物集中研究了以CDK2(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2)為靶點(diǎn)的抗腫瘤機(jī)理。本文用DNA結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證化合物增強(qiáng)DNA斷裂的能力，通過流式細(xì)胞術(shù)和Hoechst33258熒光染色技術(shù)證明化合物能夠

4、誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生S期阻滯和細(xì)胞凋亡。CDK2活性檢測試劑盒檢測表明咔啉-銅配合物具有抑制CDK2的作用及濃度梯度關(guān)系。在整體動物水平，化合物通過抑制CDK2活性引起眼部發(fā)育遲緩。
　　 對咔啉-釕配合物則利用其自發(fā)熒光標(biāo)記的特性，研究分析其造成細(xì)胞凋亡的機(jī)理。激光共聚焦顯微鏡觀察驗(yàn)證該化合物能夠快速有效的進(jìn)入細(xì)胞，并與DNA相結(jié)合。通過流式細(xì)胞術(shù)、Hoechst染色以及AO/EB染色法檢測確定咔啉-釕配合物能夠有效的使腫瘤細(xì)胞周期阻