硒二唑衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤機(jī)制研究.pdf

1、硒是人和動物體內(nèi)必需的一種重要的微量元素,具有廣泛的生物學(xué)功能,如抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗高血壓、降血糖等。硒化合物在防治癌癥中所起的重要作用已經(jīng)被大量的流行病學(xué)、臨床前和臨床干預(yù)研究的結(jié)果所驗(yàn)證。基于有機(jī)硒高效低毒且生物利用度高的特點(diǎn),有機(jī)硒藥物的開發(fā)已成為一個(gè)熱點(diǎn)。本文設(shè)計(jì)、合成了一系列硒二唑衍生物,并對其生物活性進(jìn)行了深入的研究。具體研究結(jié)果如下:
　　1.合成了4個(gè)喹喔啉苯并硒二唑衍生物(2a、2b、2c和2d),通過IC

2、P-AES,ESI-MS、1H-NMR、紅外光譜和紫外等對四個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了化學(xué)表征確定。研究了喹喔啉苯并[1,2,5]硒二唑衍生物聯(lián)合放療抑制A375和Hela細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示喹喔啉苯并[1,2,5]硒二唑衍生物能明顯的增強(qiáng)放療對A375和Hela細(xì)胞的增殖。流式細(xì)胞周期分析表明硒二唑衍生物是通過G2/M期阻滯抑制A375細(xì)胞增殖,Western Blotting和活性氧的檢測研究表明硒二唑衍生物在放療作用下能顯著的引起A3

3、75細(xì)胞內(nèi)ROS的上升,誘導(dǎo)A375細(xì)胞的DNA損傷,同時(shí)激活了AKT和MAPK信號通路共同抑制A375細(xì)胞的增殖。硒二唑衍生物協(xié)同放療作用抑制了A375細(xì)胞TrxR的活性。以上結(jié)果表明喹喔啉苯并[1,2,5]硒二唑衍生物能作為放療增敏劑對A375的治療提供了一種新的方案。
　　2.合成了4個(gè)苯并[1,2,5]硒二唑衍生物(1a、1b、1c和1d),通過ICP-AES,ESI-MS、1H-NMR、紅外光譜和紫外等對四個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)

4、進(jìn)行了表征確定。用MTT方法檢測了四個(gè)化合物對M-7和MDA-MB-231兩種乳腺細(xì)胞的毒副作用,結(jié)果表明1b、1c和1d化合物對MDA-MB-231抑制效果比對M-7要強(qiáng)的多,1c抑制效果相比增強(qiáng)了12.6倍。我們選擇了MDA-MB-231腫瘤細(xì)胞作為進(jìn)一步的研究,流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果顯示1b抑制細(xì)胞增殖是通過G2/M期阻滯,而1c和1d抑制細(xì)胞增殖是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的?；钚匝鯔z測結(jié)果顯示1b、1c和1d三個(gè)化合物處理過的MDA-

5、MB-231細(xì)胞內(nèi)活性氧顯著提高。Western Blotting方法表明1b、1c和1d都能同程度的誘導(dǎo)MDA-MB-231發(fā)生DNA損傷介導(dǎo)的P53的磷酸化,激活p53信號通路,同時(shí)激活了AKT和MAPK信號通路共同抑制DA-MB-231的增殖。鑒于MDA-MB-231細(xì)胞有很強(qiáng)轉(zhuǎn)移和侵襲能力,我們又研究了1b、1c和1d三個(gè)化合物對MDA-MB-231爬行和遷移的作用。研究結(jié)果表明1b、1c和1d三個(gè)化合物對MDA-MB-231侵

6、襲和遷移有很好的抑制效果。這些發(fā)現(xiàn)為硒化合物在抗乳腺癌方面提高了更多可靠的理論研究。
　　3.合成了2個(gè)含[1,3,4]噻唑苯并[1,2,5]硒二唑衍生物(3a和3b),通過ICP-AES,ESI-MS、1H-NMR、紅外光譜和等對四個(gè)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征確定。用 MTT法檢測了3a和3b化合物體外抗腫瘤活性,
　　綜上所述,本文所合成了十個(gè)新型含硒雜環(huán)化合物,其中有的化合物具有廣譜的抗腫瘤活性,有的具有特異的細(xì)胞選擇毒性