諾美孕酮醋酸酯的合成及杯芳烴催化芳雜基磷酸酯的合成.pdf

1、諾美孕酮醋酸酯(NomegestrolAcetate)是一種新型高效的口服孕激素藥物，在已知的甾體口服避孕藥中，諾美孕酮醋酸酯口服避孕功效幾乎為百分之百。它有明顯的抑制垂體性腺?gòu)亩种婆怕训淖饔?，?jīng)臨床試驗(yàn)證明其具有避孕效果好、毒副作用極小和使用方便安全等特點(diǎn)。由于諾美孕酮醋酸酯的制備難度大，目前在我國(guó)以及很多國(guó)家還沒(méi)上市，因此開(kāi)發(fā)一條能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的諾美孕酮醋酸酯的合成路線(xiàn)是很有意義的。文獻(xiàn)報(bào)道諾美孕酮醋酸酯的合成，最后一步雙鍵轉(zhuǎn)位是以

2、環(huán)己烯作氫源，有過(guò)渡氫化物生成，且諾美孕酮醋酸酯與副產(chǎn)物Rf值相同，難以分離純化。本文對(duì)最后一步雙鍵轉(zhuǎn)位反應(yīng)進(jìn)行探索，分離出諾美孕酮醋酸酯與副產(chǎn)物且培養(yǎng)出單晶，采用分子位阻大的氫源X，系統(tǒng)考察了反應(yīng)溶劑、溫度、不同氫源及其用量、催化劑用量對(duì)雙鍵轉(zhuǎn)位反應(yīng)的影響，經(jīng)優(yōu)化避免副產(chǎn)物的生成，解決了產(chǎn)率低，產(chǎn)物難以分離的難題。諾美孕酮醋酸酯的精品收率70％，純度達(dá)99.89％，而文獻(xiàn)方法產(chǎn)率為42％。
　　本實(shí)驗(yàn)組前期工作中，用CsOH催化

3、O,O-二烷基-S(Se)-芳基磷酸酯的合成，由于CsOH比較昂貴，此方法在工業(yè)化生產(chǎn)方面受到制約。通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)得知，杯[4]芳烴-冠5(A)對(duì)K+有很好的絡(luò)合能力。我們以此杯芳烴活化廉價(jià)易得的KOH，催化O，O-二烷基亞磷酸酯與二芳基二硫（硒）醚制備O,O-二烷基-S(Se)-芳基磷酸酯的反應(yīng)。以亞磷酸二乙酯與二苯基二硫醚（二苯基二硒醚）的反應(yīng)為例，系統(tǒng)考察了反應(yīng)溶劑、溫度、時(shí)間、不同相轉(zhuǎn)移催化劑、杯[4]芳烴-冠5(A)和KOH的用

4、量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)應(yīng)產(chǎn)率的影響。通過(guò)優(yōu)化條件得出制備O,O-二乙基-S-芳基磷酸酯的最佳條件為:T=40℃，t=9h，THF作溶劑，30mol％KOH，10mol％杯芳烴A，產(chǎn)率達(dá)88％;制備O,O-二烷基-Se-芳基磷酸酯的最佳條件為:THF作溶劑，20mol％KOH，10mol％杯芳烴A，室溫下反應(yīng)9h，產(chǎn)率可達(dá)89％。在最優(yōu)化條件下，我們合成了一系列的O，O-二烷基-S(Se)-芳基磷酸酯，由實(shí)驗(yàn)結(jié)果得知，烷基磷酸酯中烷基鏈的長(zhǎng)短與二芳基