喜樹堿衍生物CZ48高分子載體系統(tǒng)的構(gòu)建及其性能研究.pdf

1、隨著社會的發(fā)展，現(xiàn)代人的生活方式和環(huán)境污染導(dǎo)致癌癥患者劇增。癌癥的治療是世界性的難題，人類至今無法攻克。為了治療癌癥，科學(xué)家們花費了大量的精力用于抗癌藥物研究與開發(fā)。喜樹堿(Camptothecin，CPT)是從我國特有樹種喜樹（Camptothecaacuminata）中提取出的一種拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制劑，具廣譜抗腫瘤活性。喜樹堿類藥物因其獨特的抗腫瘤機制已被美國國家癌癥研究所(NCI)所列為重點研究的抗腫瘤藥物之一。但是由

2、于喜樹堿的活性形式（內(nèi)酯形式）在人體內(nèi)正常生理環(huán)境下(pH=7.4)不穩(wěn)定、水溶性差、毒性大等問題限制了它在臨床上的應(yīng)用。CZ48(camptothecin-C20-propionate)，喜樹堿丙酸酯，是喜樹堿前體藥物，CZ48通過在體內(nèi)水解酯鍵釋放活性藥物CPT實現(xiàn)抗腫瘤作用。與CPT相比，CZ48在體內(nèi)血漿中可保持CPT內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，從而具有極高的抗腫瘤活性和極低的毒性，在美國已進入Ⅰ期臨床研究，是極具發(fā)展前景的喜樹堿類抗腫瘤藥

3、物。然而，水溶性差，口服生物利用度低等不足仍是阻礙CZ48臨床應(yīng)用的主要問題。本研究以生物相容性好且可生物降解高分子材料聚乳酸(PLA)為載體材料，研究制備了載CZ48聚乳酸納米粒和載CZ48微泡超聲造影劑兩種載藥系統(tǒng)，并對它們的形態(tài)、包封率、載藥量、體外釋放性能和體內(nèi)藥動學(xué)進行了研究，目的是利用藥物載體系統(tǒng)良好的水分散性、緩控釋性，延長藥物在體內(nèi)滯留時間，以解決CZ48在水溶性差、生物利用率低等方面的不足。
　　本研究主要有如下

4、結(jié)果:在載CZ48聚乳酸納米粒載藥系統(tǒng)研究中，(1)采用乳化溶劑揮發(fā)法成功地制備了載有抗腫痛藥物CZ48的聚乳酸納米粒——CZ48-PLA納米粒，其包封率和載藥量分別為88.7％和11.8％，平均粒徑為260.6nm;(2)建立了在體外用熒光分光光度計測定磷酸緩沖液(PBS，pH=7.4)中CZ48濃度的方法。體外釋放實驗結(jié)果表明CZ48-PLA納米粒具良好的緩釋效果;(3)采用液-液萃取法(LLE)處理生物樣品，聯(lián)合HPLC分析、建立

5、了在生物樣品中同時測定CZ48和其主要代謝產(chǎn)物CPT藥物濃度的方法，并分別對所建方法進行了全面的方法學(xué)論證。所建立的方法簡單易行，選擇性特異性強，靈敏度高，方法的準(zhǔn)確率高，重現(xiàn)性好;(4)用wistar大鼠進行的體內(nèi)藥動學(xué)實驗表明CZ48-PLA納米粒未表現(xiàn)出所期待的持續(xù)釋藥效果，這可能與其在體內(nèi)被巨噬細胞大量吞噬有關(guān)。在載CZ48微泡超聲造影劑載藥系統(tǒng)研究中，(1)采用雙乳溶劑揮發(fā)法和冷凍干燥技術(shù)相結(jié)合的方法成功地制備了載CZ48的聚

6、乳酸微泡超聲造影劑——CZ48-Loaded微泡。制備材料為25mg PLA、5mL二氯甲烷和80mg CZ48時，CZ48-Loaded微泡具有最大包封率和載藥量，分別為85.73％和26.07％，粒徑分布范圍為0.5～6.7μm，98％的粒徑小于7μm，能夠保證微泡注射進入人體后通過肺濾而實現(xiàn)全身循環(huán)，滿足臨床使用的基本要求。(2)體外釋藥研究發(fā)現(xiàn)，CZ48-Loaded微泡超聲造影劑具非常好的藥物緩釋效果。超聲可促進其中藥物的釋放

7、，超聲時間越長，促進效果越明顯。(3)體內(nèi)外超聲顯影結(jié)果表明，CZ48-Loaded微泡超聲造影劑具有良好的回聲特性和較強的體內(nèi)穩(wěn)定性。(4)大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)進行研究結(jié)果表明，通過CZ48-1oaded微泡的形式靜脈注射給藥，延遲了藥物達峰時間(Tmax)、T1/2和MRT，提高了AUC0-∞，從而提高CZ48的生物利用度和抑制腫瘤效果。本研究工作的意義在于:通過構(gòu)建載CZ48聚乳酸納米粒和載CZ48微泡超聲造影劑兩種載藥系統(tǒng)，較全面