2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康。隨著生活環(huán)境和生活方式的改變,全球腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)不斷升高的趨勢。由于對腫瘤的認(rèn)識尚缺乏全面性以及不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性,造成現(xiàn)在腫瘤的治療還存在著很大的不足之處,需用研發(fā)新型抗癌藥物。此外,由于腫瘤治療較為困難,通過控制或者治療癌前疾病從而實現(xiàn)腫瘤預(yù)防的策略越來越受到人們的重視。減緩或抑制癌前疾病發(fā)展為腫瘤,可以有效的減少腫瘤的發(fā)生率,所以尋找新的能夠預(yù)防腫瘤發(fā)生和發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤作用的新化合物具有同等重

2、要的意義。因此,本研究從新型抗癌藥物和癌前疾病的治療藥物兩個方面進(jìn)行腫瘤的治療與預(yù)防研究。
   采用計算機(jī)模擬設(shè)計技術(shù),我們針對周期素依賴性激酶(CDK)設(shè)計、合成了新型抗腫瘤化合物B192。在對抗腫瘤活性的初步篩選中證實其對多種腫瘤細(xì)胞均有較好的抑制作用,并且對腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性。為了驗證其對靶標(biāo)的作用進(jìn)行了激酶活性測試,結(jié)果顯示B192對CDK5/p25和GSK3β激酶活性均有一定的抑制作用,但對CDK2激酶的抑制率

3、較低。進(jìn)一步以人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116為研究模型,生長曲線和克隆形成實驗結(jié)果顯示B192對結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞具有較好的增殖抑制作用,且這種作用呈現(xiàn)時間和劑量依賴性。作用機(jī)制研究表明,B192可使p53野生型人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞、p53敲除型HCT116細(xì)胞和p53突變型人結(jié)腸癌HT29細(xì)胞發(fā)生明顯的G2/M期阻滯,呈現(xiàn)時間和濃度依賴性,同時還可以引起細(xì)胞凋亡,也呈現(xiàn)時間和濃度依賴性。進(jìn)一步研究表明,在p53野生型HCT116細(xì)

4、胞中B192可能通過抑制ERK的活性從而影響細(xì)胞的增殖。B192可誘導(dǎo)p53野生型HCT116細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯,這種阻滯與細(xì)胞內(nèi)Cyclin B1,Cdc2等G2/M期相關(guān)蛋白的變化有關(guān);并且B192對細(xì)胞周期的作用并不依賴p53的調(diào)節(jié),B192也能誘導(dǎo)p53敲除型HCT116以及p53突變型HT29細(xì)胞發(fā)生G2/M期阻滯,同時Cdk抑制因子p21通過p53非依賴方式表達(dá)上調(diào)。體內(nèi)實驗表明,B192的毒性較小,但吸收較差,生物利用

5、度低,抑瘤效果不明顯。以上結(jié)果說明,我們發(fā)現(xiàn)了一個體外具有較好抗腫瘤活性的小分子化合物,但體內(nèi)結(jié)果顯示成藥性不足,需要通過結(jié)構(gòu)改造得到一個成藥性較好的抗腫瘤化合物。
   從治療癌前疾病的角度出發(fā),我們開展了EGCG的抗肝纖維化研究。臨床統(tǒng)計結(jié)果顯示,80%的肝癌由肝纖維化與肝硬化轉(zhuǎn)化而來或與之密切相關(guān),所以抑制肝纖維化的發(fā)展可以減少肝癌的發(fā)病率。(-)-表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)是綠茶多酚提取物兒茶素的主要成分。其在

6、兒茶素中含量最高,是典型的黃烷醇類化合物。研究表明EGCG具有抗腫瘤、抗突變等多方面的藥理學(xué)作用。有研究證實EGCG對四氯化碳所致的肝纖維化模型有治療作用。但其在膽汁淤積型肝纖維化模型中的作用和機(jī)制尚不明確。因此,本研究通過EGCG干預(yù)膽管結(jié)扎的大鼠模型,考察其抗肝纖維化的作用,同時應(yīng)用人的肝星狀細(xì)胞系LX-2,研究EGCG在抗纖維化過程中可能的信號通路,進(jìn)一步研究其抗肝纖維化的分子作用機(jī)制,并考察已經(jīng)證實的EGCG在腫瘤研究中的直接作

7、用靶蛋白G3BP1是否在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中起作用,是否是EGCG抗肝纖維化效果的關(guān)鍵靶蛋白。結(jié)果顯示,在人肝星狀細(xì)胞系LX-2中,EGCG可以抑制肝纖維化的相關(guān)基因的mRNA及蛋白的表達(dá)和TGF-β/Smad、NF-κB、p38信號通路中相關(guān)蛋白的表達(dá),其主要是通過降低Akt的磷酸化活性,從而影響了TGF-β1誘導(dǎo)的Smad信號通路的表達(dá)減少膠原的生成發(fā)揮抗肝纖維化的作用。在LX-2細(xì)胞中,G3BP1和G3BP2的表達(dá)會隨著TGF-β

8、1的誘導(dǎo)上調(diào),EGCG處理后下調(diào),但它們的基因下敲或上調(diào)均不能影響LX-2細(xì)胞中肝纖維化相關(guān)基因的表達(dá),這結(jié)果說明,G3BP并不是一個抗肝纖維化的靶點,同時在肝纖維化中,EGCG并不是通過直接作用于G3BP而發(fā)揮其抗肝纖維化的作用。在膽管結(jié)扎的大鼠肝纖維化模型中,EGCG抑制了模型大鼠的肝纖維化的形成和發(fā)展,這種抑制主要與抑制肝臟中的炎癥反應(yīng),并通過抑制肝星狀細(xì)胞的PI3K/Akt信號通路進(jìn)而抑制Smad信號通路從而抑制細(xì)胞的增殖及表達(dá)

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