胃癌動(dòng)態(tài)失調(diào)模塊識(shí)別方法.pdf

1、癌癥是一類(lèi)包含多個(gè)變異基因和失調(diào)路徑的復(fù)雜疾病，識(shí)別癌癥相關(guān)失調(diào)路徑和生物標(biāo)記物有助于理解癌癥致病機(jī)理及其臨床診斷，對(duì)癌癥藥物的設(shè)計(jì)也有很大幫助。近年來(lái)，復(fù)雜疾病的生物分子水平研究發(fā)展迅速，但是對(duì)于惡性腫瘤為首的胃癌相關(guān)研究，一直都無(wú)法突破其因階段性不顯著的特征所帶來(lái)的診斷瓶頸。傳統(tǒng)的生物標(biāo)記物識(shí)別方法僅基于差異表達(dá)基因，這些基因被認(rèn)為與疾病密切相關(guān)。但是這種方法應(yīng)用于同一疾病的多個(gè)數(shù)據(jù)集時(shí)效果不理想，尤其對(duì)于復(fù)雜疾病，這可能是由于基因

2、之間的相互作用而影響的。
　　基于此，近期已有研究提出識(shí)別失調(diào)路徑作為新的前景方向，比起單個(gè)基因，將失調(diào)路徑作為生物標(biāo)記物來(lái)區(qū)別疾病狀態(tài)具有更高的魯棒性。然而，不同生物路徑之間通常存在交集，而且一條路徑的異常調(diào)控往往會(huì)影響多條相關(guān)路徑的功能。因此，結(jié)合路徑之間的功能相關(guān)性可能會(huì)識(shí)別出更具魯棒性和準(zhǔn)確性的生物標(biāo)記物。本文結(jié)合蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)、分子路徑數(shù)據(jù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)，構(gòu)建出路徑相互作用網(wǎng)絡(luò)（Pathway Interacti

3、on Network，PIN），將胃癌動(dòng)態(tài)失調(diào)模塊以及生物標(biāo)記物的識(shí)別問(wèn)題歸約為特征選擇問(wèn)題。首先，利用支持向量機(jī)，獲得能夠最佳分類(lèi)疾病狀態(tài)的生物路徑作為種子。然后，由種子路徑出發(fā)，在 PIN上利用啟發(fā)式算法擴(kuò)展其它路徑作為生物標(biāo)記，每一次擴(kuò)展都使分類(lèi)性能達(dá)到最大，直到分類(lèi)能力不再增加為止，從而找出能夠最優(yōu)區(qū)分胃癌階段性的最小失調(diào)模塊集合。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該方法應(yīng)用于胃癌數(shù)據(jù)集而識(shí)別的排名前10％的種子路徑t-score在三個(gè)

4、階段的分布與臨床中診斷情況基本一致，說(shuō)明識(shí)別出的種子路徑與胃癌密切相關(guān)。同時(shí)比較該方法與其它三種方法分別在胃癌各階段找出的種子t-score，每種方法都識(shí)別出排名前10%的路徑，該方法中t-score平均高出2.0左右，再次驗(yàn)證了本文所找出的種子與胃癌顯著相關(guān)。將識(shí)別出的三階段失調(diào)模塊在測(cè)試集上驗(yàn)證時(shí)，相應(yīng)的AUC平均值約為0.7左右，以第二、三階段最為明顯，因此該失調(diào)模塊標(biāo)記物在測(cè)試集上有很好的魯棒性。同時(shí)，將該方法與已有三種方法在測(cè)

5、試集上進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)該方法三階段的平均AUC為0.7，比其它三種方法中的最好情況至少高了0.1。對(duì)失調(diào)模塊中基因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)這些基因在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義并且可靠。進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行富集分析，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)都與胃癌具有功能相關(guān)性，包括磷酸化作用、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期過(guò)程、細(xì)胞增殖等。繼而，通過(guò)對(duì)各階段失調(diào)模塊的綜合分析，識(shí)別出了在胃癌整個(gè)惡化過(guò)程中共有的失調(diào)基因，以及在特定進(jìn)展階段的特異性失調(diào)基因，這些基因很有可能作為潛在的藥物治療靶標(biāo)。最