生物可降解兩親嵌段共聚物合成及性質(zhì)研究.pdf

1、生物可降解兩親嵌段聚合物可以在水溶液中自組裝成為膠束或囊泡，與小分子相比，聚合物自組裝體具有更好的熱力學和動力學穩(wěn)定性。但是，這種自組裝體在溶液中也是一個動態(tài)平衡，一旦進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)，由于受到稀釋，pH或離子強度變化的影響易發(fā)生解離，從而導致藥物的突釋。自組裝“核殼”結(jié)構(gòu)中的“核”或“殼”的化學交聯(lián)作用是增加這些自組裝體穩(wěn)定性的一種常用方法。但由于化學交聯(lián)的不可逆性，使得自組裝體對藥物包埋、釋放以及自身生物可降解性都受到了影響。為

2、此，本論文通過合成新型基于聚乙二醇和可降解聚酯的線性-樹枝狀兩親嵌段聚合物或基于左旋聚乳酸與右旋聚乳酸的立構(gòu)復合物，研究線性-樹枝狀結(jié)構(gòu)或立構(gòu)復合作用對兩親嵌段聚合物自組裝行為，生物相容性以及載阿霉素膠束釋放性能的影響。
　　通過點擊化學反應將疊氮修飾的聚乙二醇和炔基修飾的基于2，2-雙羥甲基丙酸的三代樹枝連接起來，經(jīng)疏水化修飾合成了兩個線性-樹枝狀兩親嵌段聚合物，對其化學結(jié)構(gòu)進行了表征。這兩個聚合物在水溶液中都可以自組裝成為球形

3、膠束。聚合物MPEG(5k)-b-G3-(C18H35O2)8的臨界膠束濃度為0.097 mg/mL，遠小于聚合物MPEG(5k)-b-G3-(C2H3O2)8的臨界膠束濃度1.03 mg/mL。動態(tài)光散射測得聚合物MPEG(5k)-b-G3-(C18H35O2)8和MPEG(5k)-b-G3-(C2H3O2)8膠束直徑分別為70 nm和160 nm，表明膠束粒子尺寸大小受疏水鏈長短的影響較大。等溫滴定量熱研究結(jié)果表明聚合物在水溶液中的

4、自組裝行為是熵驅(qū)動的自發(fā)行為。生物相容性實驗表明這兩個線性-樹枝狀兩親嵌段聚合物都具有良好的生物相容性。
　　通過點擊化學和開環(huán)聚合反應合成了四種新的Y型多臂具有較低親水親油比的兩親嵌段聚合物MPEG1.9K-(PLLA4.5k)2，MPEG1.9K-(PDLA4.5k)2，MPEG5k-(PLLA4.5k)2和MPEG5K-(PDLA4.5k)2，并對其化學結(jié)構(gòu)進行了表征。采用溶劑揮發(fā)法制備了它們相應的立構(gòu)復合物MPEG1.9K

5、-(scPLA4.5k)2和MPEG5K-(scPLA4.5k)2，并通過FT-IR，DSC和XRD證實了立構(gòu)復合物的形成。Y-型多臂兩親聚合物在水溶液中形成蠕蟲狀聚集體，而立構(gòu)復合物MPEG1.9K-(scPLA4.5k)2和MPEG5K-(scPLA4.5k)2在水溶液中自組裝成為球形膠束，其直徑分別為160 nm和222 nm，臨界膠束濃度分別為0.005 mg/mL和0.039 mg/mL。動態(tài)光散射研究結(jié)果表明，Y型兩親聚合物

6、MPEG-(PLLA)2和MPEG-(PDLA)2膠束溶液混合后聚集體尺寸分布隨時間逐漸由寬變窄，提出了球形膠束的形成機制。生物相容性實驗表明Y型兩親聚合物以及相應的立構(gòu)復合物都具有良好的生物相容性。MPEG1.9K-(scPLA4.5k)2和MPEG5K-(scPLA4.5k)2形成的膠束負載阿霉素的載藥量分別為7.0％和3.9％，包封率分別為43％和35％;體外藥物釋放實驗研究結(jié)果表明，兩個載藥膠束在pH5.4時的阿霉素釋放速度快于

7、其在pH7.4時的阿霉素釋放速度。
　　通過點擊化學和開環(huán)聚合反應合成了基于P188和聚乳酸的啞鈴型和線性兩親聚合物，并對其化學結(jié)構(gòu)進行了表征。采用溶劑揮發(fā)法制備了相應的立構(gòu)復合物并通過FT-IR，DSC和XRD證實了立構(gòu)復合物的形成。首次嘗試通過微量熱泳動(MST)測試了左旋聚乳酸和右旋聚乳酸的立構(gòu)復合作用。這兩個立構(gòu)復合物在水溶液中都可以自組裝成為球形膠束，立構(gòu)復合物(scPLA)2-G1-P188-G1-(scPLA)2和s

8、cPLA-P188-scPLA的臨界膠束濃度分別為0.021 mg/mL和0.042 mg/mL，遠小于P188的臨界膠束濃度(4.0 mg/mL)，其直徑分別為181 nm和222 nm。生物相容性實驗表明這兩個立構(gòu)復合物都具有良好的生物相容性。立構(gòu)復合物(scPLA)2-G1-P188-G1-(scPLA)2和scPLA-P188-scPLA形成的膠束載阿霉素量分別為9.8％和8.2％，包封率分別為54％和45％。體外藥物釋放實驗研

9、究結(jié)果表明，pH值對啞鈴型載藥膠束藥物釋放速度的影響大于其對線性載藥膠束藥物釋放速度的影響，因此啞鈴型載藥膠束可以長程循環(huán)和在癌細胞周圍快速、大量的釋放。
　　通過點擊化學反應合成了ABCBA型線性-樹枝狀聚合物，并對其化學結(jié)構(gòu)進行了表征。該線性-樹枝狀兩親嵌段聚合物在水溶液中可以自組裝成直徑為160 nm的球形膠束，臨界膠束濃度為0.038 mg/mL，遠小于P188的臨界膠束濃度(4.0mg/mL)。生物相容性實驗表明該聚合物