頭孢唑林鈉結(jié)晶過(guò)程研究.pdf

1、頭孢唑林鈉是第一代頭孢類抗生素。目前臨床上使用的頭孢唑林鈉是無(wú)定型產(chǎn)品，實(shí)踐證明其存在著質(zhì)量不穩(wěn)定而引起副反應(yīng)的嚴(yán)重問(wèn)題。通過(guò)本研究，開(kāi)拓了一種新型耦合結(jié)晶工藝，制備出性質(zhì)穩(wěn)定的α晶型頭孢唑林鈉，并對(duì)其形態(tài)學(xué)、脫水和熱分解動(dòng)力學(xué)、結(jié)晶熱力學(xué)、結(jié)晶動(dòng)力學(xué)以及耦合結(jié)晶過(guò)程的模擬等方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了該新工藝的全程優(yōu)化。 首先，針對(duì)頭孢唑林鈉產(chǎn)品質(zhì)量的問(wèn)題，實(shí)驗(yàn)篩選精制結(jié)晶工藝及其操作時(shí)間表，初步建立了溶析-冷卻耦合結(jié)晶新工

2、藝。 繼而對(duì)頭孢唑林鈉形態(tài)學(xué)(晶體微觀結(jié)構(gòu)及晶習(xí))進(jìn)行了較深入探討。借助掃描電子顯微鏡對(duì)其晶體形態(tài)進(jìn)行了表征；采用X射線單晶衍射儀對(duì)α晶型頭孢唑林鈉進(jìn)行了結(jié)構(gòu)解析，確定了其為正交晶系，C2221空間群；借助X射線粉末衍射儀、掃描電子顯微鏡、差示掃描量熱儀以及粒度分布儀研究了頭孢唑林鈉多晶型特征，并在線考察了頭孢唑林鈉的晶型轉(zhuǎn)化過(guò)程。 采用單升溫速率法和多重升溫速率法，對(duì)α晶型頭孢唑林鈉的脫水動(dòng)力學(xué)和熱分解動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究

3、并揭示了脫水機(jī)理，為α晶型頭孢唑林鈉的制備與儲(chǔ)存條件，提供了實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)依據(jù)和理論指導(dǎo)。 測(cè)定了α晶型頭孢唑林鈉結(jié)晶熱力學(xué)規(guī)律。采用激光法測(cè)定了α晶型頭孢唑林鈉的溶解度并進(jìn)行了關(guān)聯(lián)；同時(shí)測(cè)定了α晶型結(jié)晶過(guò)程的介穩(wěn)區(qū)，考察了不同操作條件對(duì)介穩(wěn)區(qū)寬度的影響；并對(duì)α晶型頭孢唑林鈉的結(jié)晶熱進(jìn)行了估算。采用烏氏黏度計(jì)測(cè)定了α晶型頭孢唑林鈉在不同組成溶劑中的黏度，同時(shí)借助于在線紅外反應(yīng)器監(jiān)測(cè)了α晶型頭孢唑林鈉的溶解過(guò)程。 通過(guò)細(xì)致的實(shí)驗(yàn)

4、研究與模型模擬，建立了α晶型頭孢唑林鈉結(jié)晶動(dòng)力學(xué)方程組，確定了耦合結(jié)晶過(guò)程中晶體成核和生長(zhǎng)速率方程中的相關(guān)參數(shù)。 在粒數(shù)衡算方程的基礎(chǔ)上，結(jié)合結(jié)晶熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)以及質(zhì)量衡算方程，建立了α晶型頭孢唑林鈉結(jié)晶過(guò)程的數(shù)學(xué)模型并模擬求解；參照大量相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的綜合分析結(jié)果，最終優(yōu)化了α晶型頭孢唑林鈉制備工藝，確定了溶析-冷卻耦合結(jié)晶新工藝最佳操作時(shí)間表。 按照耦合結(jié)晶新工藝優(yōu)化操作時(shí)間表，制備得到的α晶型頭孢唑林鈉產(chǎn)品，經(jīng)國(guó)家食