頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶過程研究.pdf

1、頭孢曲松鈉屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，是長效、廣譜的第三代半合成頭孢菌素，是國內(nèi)外最暢銷的抗感染藥物之一。針對國產(chǎn)頭孢曲松鈉普遍存在的生產(chǎn)規(guī)模小、批間產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、結(jié)晶精制收率低等問題，本文對頭孢曲松鈉結(jié)晶過程進行了系統(tǒng)研究，為頭孢曲松鈉結(jié)晶精制工藝的工程放大和進一步深入研究提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和理論依據(jù)，開發(fā)的頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶新工藝已成功地應(yīng)用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 ⑴采用熱分析法研究了頭孢曲松鈉的熱不穩(wěn)定性，建立了頭孢曲松鈉非等溫TG脫水

2、動力學模型，分析了兩步脫水過程的最概然機理以及動力學補償效應(yīng)；采用Málek法建立了頭孢曲松鈉非等溫DSC熱降解動力學模型，模型計算值與實驗值一致性好。 ⑵在實驗采集頭孢曲松鈉X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用JADE 4.0和分子模擬軟件Cerius2確定了頭孢曲松鈉晶體的晶胞參數(shù)、所屬晶系和空間群；基于能量最小化原理確定了頭孢曲松鈉晶體的空間結(jié)構(gòu)；采用BFDH、AE模型預測了頭孢曲松鈉晶體的晶習，其中AE模型晶習與實際生長晶

3、習更為相近，呈薄片狀；考察了實際生長環(huán)境對晶習的影響規(guī)律。 ⑶實驗研究了頭孢曲松鈉結(jié)晶熱力學性質(zhì)，采用動態(tài)法測定了頭孢曲松鈉在6種單溶劑體系以及1種雙組元溶劑體系中的溶解度，并分別采用經(jīng)驗方程和λh方程建立了頭孢曲松鈉在單溶劑體系和雙溶劑體系中的溶解度模型；根據(jù)溶解度特性，篩選了溶劑系統(tǒng)，確定了頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶方案；采用激光法測定了頭孢曲松鈉在A+S雙組元體系中的介穩(wěn)區(qū)。 ⑷基于實驗測定的結(jié)晶誘導期，估算了頭孢曲松鈉溶

4、析結(jié)晶過程的固液表面張力、表面熵因子，初步推斷晶體呈連續(xù)生長模式生長；采用分級法建立并求解了頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶動力學方程；以粒數(shù)衡算方程為基礎(chǔ)，結(jié)合質(zhì)量衡算和動力學方程，建立了頭孢曲松鈉溶析結(jié)晶過程數(shù)學模型。 ⑸依據(jù)晶體生長習性、介穩(wěn)區(qū)特性、結(jié)晶動力學和過程模型模擬分析結(jié)果的預示，考察了晶種、結(jié)晶溫度、結(jié)晶液初始濃度、溶析劑流加速率、攪拌強度、脫色活性炭用量等對結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量、粒度分布和收率的影響，建立了經(jīng)驗最佳操作時間表，達到了