紅霉素A（E）肟的合成及其貝克曼重排反應(yīng).pdf

1、阿奇霉素是最早開(kāi)發(fā)的新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，紅霉素A(E)肟的合成及其貝克曼重排反應(yīng)是制備阿奇霉素的兩個(gè)重要步驟。 本文對(duì)紅霉素A(E)肟合成過(guò)程中存在的酸性降解、堿性降解及E-Z異構(gòu)化等副反應(yīng)進(jìn)行了創(chuàng)新性的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：紅霉素A肟化反應(yīng)存在紅霉素A堿性降解反應(yīng)；較高pH值有利于生成紅霉素A(Z)肟，較低pH值對(duì)生成紅霉素A(E)肟有利。 本文首次采用以紅霉素A硫氰酸鹽為原料、鹽酸羥胺為肟化試劑、甲醇為溶劑、碳酸氫銨為

2、游離堿的紅霉素A(E)肟合成反應(yīng)體系。確定適宜的反應(yīng)條件是：T=70℃，pH=6.10～6.20，紅霉素A硫氰酸鹽與鹽酸羥胺的摩爾配比為1：5，甲醇用量為1ml/1g紅霉素A硫氰酸鹽。反應(yīng)結(jié)束后冷卻過(guò)濾，濾餅用在二氯甲烷—水體系中中和，紅霉素A肟收率可達(dá)70.0％，其中紅霉素A(E)肟HPLC含量90％以上。產(chǎn)品的生產(chǎn)成本與以紅霉素A為原料的肟化工藝相比明顯降低。 本文在紅霉素A(E)肟貝克曼重排的副反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)：目的產(chǎn)物紅霉

3、素A6，9-亞胺醚在酸性溶劑中容易異構(gòu)化為紅霉素A9，11-亞胺醚。 本文采用以對(duì)甲基苯磺酰氯為重排試劑，碳酸氫鈉為堿，丙酮—水為溶劑，直接中和為后處理方法的紅霉素A(E)肟貝克曼重排反應(yīng)工藝。確定適宜的反應(yīng)條件是：T=5℃，對(duì)甲基苯磺酰氯與紅霉素A(E)肟的摩爾配比為1.3：1，丙酮與水體積比為1：1，溶劑用量為6ml/1g紅霉素A(E)肟。在此條件下，紅霉素A肟的重排收率可達(dá)90％以上，紅霉素A6,9-亞胺醚的HPLC含量接