TJ0711阻斷腎上腺素受體及長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)腎性高血壓大鼠血管保護(hù)作用.pdf

1、目的：通過(guò)測(cè)定外消旋TJ0711 （R/S-）與其兩對(duì)映體（S-和R-）對(duì)腎上腺素各受體和受體亞型阻斷作用的強(qiáng)度及相對(duì)選擇性，明確該化合物的主要降壓機(jī)制，并比較其對(duì)映體和外消旋體之間是否存在差異；研究長(zhǎng)期給予外消旋TJ0711后對(duì)腎性高血壓大鼠（RHR）產(chǎn)生的影響，包括血糖水平的測(cè)定，血漿腎素、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素水平的測(cè)定，以及長(zhǎng)期給藥后RHR 胸主動(dòng)脈環(huán)對(duì)血管活性物質(zhì)的反應(yīng)性和主動(dòng)脈血管組織形態(tài)學(xué)的觀察，對(duì)TJ0711是否具有血管功

2、能的保護(hù)作用進(jìn)行初步評(píng)定。
　　 方法：采用離體器官實(shí)驗(yàn)法確定受試物對(duì)腎上腺素各受體亞型的阻斷作用，以離體豚鼠右心房、豚鼠氣管條、大鼠肛尾肌、大鼠輸精管標(biāo)本分別測(cè)定TJ0711 對(duì)β1和β2，α1和α2 受體的拮抗參數(shù)pA2 值，比較不同受試物以及對(duì)不同受體之間的差別；應(yīng)用“兩腎一夾”方法制作高血壓大鼠模型，分組給藥6-8周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)：測(cè)定動(dòng)物血糖水平；用對(duì)應(yīng)的ELISA 試劑盒，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定動(dòng)物血漿腎素、血管緊張素Ⅱ和

3、內(nèi)皮素水平；離體胸主動(dòng)脈環(huán)實(shí)驗(yàn)，觀察各組大鼠血管對(duì)去氧腎上腺素、氯化鉀（KCl）、硝普鈉和乙酰膽堿的反應(yīng)性，并作血管切片，測(cè)量血管中膜和管壁厚以及血管內(nèi)外徑。
　　 結(jié)果：R/S-TJ0711、S-TJ0711 及R-TJ0711 阻斷β1 受體的pA2 值分別為：
　　 7.35±0.0543，7.22±0.1305，7.17±0.1462，阻斷β2 受體的pA2 值分別為：6.24±0.1257，6.11±0.268

4、0，6.23±0.0837，阻斷α1 受體的pA2 值分別為：7.63±0.1277，7.37±0.1175，7.33±0.2090，阻斷α2 受體的pA2 值分別為：5.70±0.4840，6.08±0.2396，5.64±0.2340，對(duì)各受體亞型的作用，S-TJ0711和R-TJ0711 之間均無(wú)顯著性差異，除阻斷α1 受體時(shí)外消旋體與拆分體（拆分體之間無(wú)差異）有顯著性差異外，對(duì)其他受體的阻斷作用，消旋體和對(duì)映體之間無(wú)顯著性差異，

5、且受試物對(duì)β1和α1 受體的選擇性較高；長(zhǎng)期給予外消旋TJ0711 對(duì)RHR 血糖水平不產(chǎn)生影響；與模型組相比：給藥組動(dòng)物的血漿腎素、血管緊張素Ⅱ和內(nèi)皮素水平有不同程度的降低；TJ0711 高、中、低三個(gè)劑量給藥組動(dòng)物的離體主動(dòng)脈對(duì)60mmol/L KCl 所致的最大收縮由模型組的0.297±0.035g 張力/mg組織分別降至0.256±0.0684、0.226±0.0378、0.254±0.05g 張力/mg組織；對(duì)去氧腎上腺素所致

6、的最大收縮由模型組的0.38±0.07g 張力/mg組織分別降至0.31±0.05、0.29±0.03、0.30±0.04g 張力/mg組織，反應(yīng)敏感性也有所降低；對(duì)乙酰膽堿所致的舒張反應(yīng)增強(qiáng)，最大舒張幅度由模型組的67.3±7.26％分別增至82.5±16.02％、84.3±15.51％、81.6±19.0％；對(duì)硝普鈉的反應(yīng)性無(wú)顯著性差異；主動(dòng)脈中膜與管壁、中膜與血管內(nèi)徑的比值也均有顯著降低。
　　 結(jié)論：TJ0711是一種選