手性吡喹酮的制備.pdf

1、血吸蟲病被認為是所有寄生蟲病中分布范圍最廣并且是威脅發(fā)展中國家農(nóng)村居民的主要疾病之一。近年來，全球受到威脅的人口達到了近8億，患病人數(shù)有2億多，血吸蟲病成為了亟需重點關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。
　　目前只有一種藥物是有效的，稱為吡喹酮(PZQ)。然而此藥物在市場上是以外消旋體（對映體的比例為1∶1）的形式進行生產(chǎn)的。其中絕對構(gòu)型是R的左旋對映體是優(yōu)勢構(gòu)型，它所引起的副作用要小于外消旋體引起的副作用。而無效對映體則是引起副作用的主要原

2、因，它也是造成藥品發(fā)苦的原因。關(guān)于PZQ是否會像大多數(shù)其他藥物一樣因抗藥性而藥效減弱這一問題引起了廣泛的關(guān)注，并且有證據(jù)表明，PZQ已經(jīng)引起了抗藥性。因此WHO建立了商業(yè)計劃試圖將光學純吡喹酮推向市場。澳大利亞的Todd博士已經(jīng)首次應(yīng)用拆分手段來獲得了收率為77％，較高ee值的R-PZQ。然而與外消旋體PZQ相比較，是否可以在不花費很大的成本的前提下，獲得光學純吡喹酮，這是一個很大的挑戰(zhàn)。為了降低生產(chǎn)成本，需要提高拆分有效率來使其更適應(yīng)

3、于工業(yè)生產(chǎn)。而且在PZQ使用了30多年，機制仍然不確定的前提下，R-PZQ與S-PZQ對進一步探究其作用機制也有很大的價值。
　　因此研究穩(wěn)定有效的方法來獲得高質(zhì)量的光學純PZQ是很有價值的。
　　本課題中，一方面通過化學拆分對對映異構(gòu)體進行有效的分離，對這一過程進行工藝優(yōu)化，以確定一條減少成本，利益最大化的生產(chǎn)路線，并利用拆分獲得的光學活性化合物合成光學純的吡喹酮，并對其進行細胞毒性測試，另一方面，本課題還研究了手性催化合