甘溫與苦寒藥對(duì)冠心病炎癥反應(yīng)干預(yù)作用的臨床研究.pdf

1、背景: 心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康和生命的常見病和多發(fā)病，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）及血栓形成是導(dǎo)致冠心病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。近年來(lái)研究認(rèn)為局部和全身炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及并發(fā)癥的產(chǎn)生中起著重要作用，越來(lái)越多的證據(jù)顯示在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥起著關(guān)鍵的作用。炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂誘發(fā)急性冠脈綜合征事件的始動(dòng)環(huán)節(jié)，斑塊中炎性因子的mRNA和蛋白表達(dá)明顯增加，炎性和抗炎

2、因子的平衡失調(diào)是斑塊破裂的重要分子生物學(xué)機(jī)制，因此人們把炎性因子水平作為斑塊穩(wěn)定程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，亦作為將來(lái)心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子。中醫(yī)藥具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療疾病且不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，可通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)和抑制膠原纖維降解等多個(gè)角度穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，在治療冠心病方面發(fā)揮出潛在的療效優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，多種中藥已經(jīng)被用于防治動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)疾病，并顯示出良好的作用，但貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

3、形成、破裂過程中的炎性反應(yīng)是否類似于中醫(yī)的熱毒？甘溫與苦寒兩類藥性相左的藥物抑制動(dòng)脈粥樣硬化炎癥是否有效以及兩類藥物療效的對(duì)比，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。 目的: 觀察甘溫與苦寒藥對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者炎癥反應(yīng)的影響，及其對(duì)不同年齡段、不同病程冠心病患者的臨床療效，對(duì)比兩種藥物的相對(duì)療效，探討甘溫與苦寒藥抑制冠心病炎癥反應(yīng)的可能機(jī)制，探明動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)與中醫(yī)熱毒的關(guān)系。 方法: 1.研究對(duì)象:

4、 選擇117例診斷明確的冠心病患者隨機(jī)分為三組：對(duì)照組、黃芪組和大黃組，對(duì)照組給予常規(guī)治療（倍他樂克25 mg，每日2次及拜阿司匹林100 mg，每日1次），黃芪組和大黃組分別在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服中藥黃芪和大黃。并將黃芪組和大黃組患者分別根據(jù)年齡分為2組：中青年組和老年組；根據(jù)病程亦分為2組：長(zhǎng)病程組和短病程組。所有患者治療三個(gè)月后隨訪，隨訪期間不服用同類或?qū)谛牟⊙装Y有影響的藥物。 2.病史采集及體格檢查:

5、每例受試者均詳細(xì)記錄年齡、性別、病程、吸煙史及飲酒史、既往病史、心腦血管病家族史等血管危險(xiǎn)因素，測(cè)量記錄身高、體重并計(jì)算體重指數(shù)（BMI），記錄心率（RHR）、血壓（BP），并進(jìn)行系統(tǒng)檢查。 3.生化檢查: 入選者于入院后24小時(shí)內(nèi)及治療12周后測(cè)定肝功能、腎功能、空腹血糖（FBS）、血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-den

6、sity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和脂蛋白a（LPa）的水平。 4.血清炎性因子的檢測(cè): 分別于治療前后采取患者空腹靜脈血，應(yīng)用免疫散射比濁法檢測(cè)血清高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，并同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法

7、（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、TOLL樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）的水平。 5.內(nèi)皮功能的檢測(cè): 分別于治療前后采取患者空腹靜脈血，應(yīng)用硝酸酶還原酶法檢測(cè)血漿一氧化氮（Nitric oxide

8、，NO）水平，采用放射免疫法測(cè)定血漿內(nèi)皮素1（Endothelin-1，ET-1）的水平。 6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析: 應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理（version 13.0； SPSS Inc），數(shù)據(jù)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±SD）表示，計(jì)量資料均進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，多組間的均數(shù)比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果: 5例患者未能完成全部實(shí)驗(yàn)，具有完整血液隨訪資料的患者共11

9、2例，其中對(duì)照組30例，黃芪組42例和大黃組40例。三組患者在治療前年齡、性別、病程、吸煙史、體重指數(shù)、血液生化指標(biāo)、心率、血壓以及既往病史等血管危險(xiǎn)因素?zé)o顯著性差異。根據(jù)年齡及病程的不同將中藥組患者分為中青年組黃芪組/大黃組，老年組黃芪組/大黃組及短病程組黃芪組/大黃組，長(zhǎng)病程組黃芪組/大黃組。 （1）服藥前后各組一般情況的比較。治療后，對(duì)照組除了BP和RHR的改變外，其余指標(biāo)與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃芪組和大黃組RHR、

10、SBP、DBP較治療前有明顯下降（P<0.05和P<0.01）。與對(duì)照組治療后比較，除BMI、DBP外，其余指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05和P<0.01）。 （2）藥物治療對(duì)血糖和血脂的影響。112例患者治療三個(gè)月復(fù)查，黃芪組和大黃組FBS、TC、TG、LDL-C、HDL-C和LPa較治療前有明顯下降（P<0.05和P<0.01）。與對(duì)照組治療后相比，黃芪組和大黃組TC水平均顯著降低（P均<0.01），且大黃組水平顯著低于黃

11、芪組（P<0.05）；與對(duì)照組相比，大黃組的TG水平顯著降低（P<0.01），黃芪組雖有所降低，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對(duì)照組相比，黃芪組的LDL-C和LPa水平顯著降低（P<0.01），大黃組雖有所降低，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且黃芪組水平顯著低于大黃組（P<0.05）；三組間HDL-C水平無(wú)顯著差異。 （3）各組血清炎性因子的比較。與對(duì)照組相比，黃芪組和大黃組hs-CRP水平均顯著降低（P均<0.01），且大黃組水平顯著低于黃芪組（P<

12、0.05）；與對(duì)照組相比，黃芪組和大黃組IL-6水平均顯著降低（P均<0.01），且大黃組水平顯著低于黃芪組（p<0.05）；與對(duì)照組相比，黃芪組和大黃組TNF-α水平均顯著降低（P<0.05和P<0.01），且大黃組水平顯著低于黃芪組（P<0.05）；與對(duì)照組相比，大黃組TLR4水平顯著降低（P<0.05），黃芪組雖有所降低，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 （4）各組血漿NO和ET-1濃度的比較。黃芪組和大黃組NO和ET-1較治療前有明顯下

13、降（P<0.05）。與對(duì)照組相比，黃芪組的NO和ET-1水平顯著降低（P<0.01），大黃組雖有所降低，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且黃芪組水平顯著低于大黃組（P<0.05）。 （5）兩組不同年齡段冠心病患者血清炎性因子濃度的比較。兩組用藥前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），其中在中青年組，大黃組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α，和TLR-4含量明顯下降，與黃芪組治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在老年組，黃芪組hs-CR

14、P、IL-6和TNF-α含量較大黃組下降明顯（P<0.05），而TLR4含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（JP>0.05）。 （6）兩組不同病程冠心病患者血清炎性因子濃度的比較。兩組用藥前后比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01和P<0.05），其中在短病程組，大黃組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α和TLR-4含量明顯下降，與黃芪組治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01和P<0.05）。在長(zhǎng)病程組，黃芪組hs-CRP、IL-6和TNF-α含量

15、較大黃組下降明顯（P<0.05），而TLR4含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論: （1）黃芪和大黃均能通過降低血脂和血清炎癥因子水平、改善內(nèi)皮功能等途徑起到抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。 （2）苦寒藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化炎性因子的抑制作用優(yōu)于甘溫的溫補(bǔ)藥。大黃的抗炎效果明顯優(yōu)于黃芪，而黃芪的降血脂及保護(hù)內(nèi)皮的作用強(qiáng)于大黃。 （3）大黃對(duì)中青年患者炎性因子的抑制作用優(yōu)于黃芪，黃芪對(duì)老年人炎性因子的抑制作用優(yōu)于大