基于點(diǎn)突變Survivin表位肽的TCR基因篩選及抗肝癌作用研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2009級(jí)博士學(xué)位論文基于點(diǎn)突變Survivin表位肽的TCR基因篩選及抗肝癌作用研究ScreeningofaTCRGeneagainstMutatedSurvivinEpitopePeptideandStudyofitsAntihepatomaEffect課題來(lái)源：國(guó)家“新藥創(chuàng)制’’科技重大專項(xiàng)(2009ZX09103708)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學(xué)院答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)委員沈晗黃樹(shù)林生物化學(xué)與

2、分子生物學(xué)學(xué)術(shù)型博士研究生廣東藥學(xué)院龔非力教授安云慶教授熊斌教授馬文麗教授劉曉波教授2013年4月10Et廣州中文摘要腫瘤治療的特異性和靶向性，是目前腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)和新方向。T從是一類與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的抗原分子，其通常在細(xì)胞癌變時(shí)表達(dá)明顯增高，而在正常組織中不表達(dá)或微量表達(dá)，這一特性使TAA在腫瘤治療中可能具備潛在應(yīng)用價(jià)值。目前認(rèn)為，能用于特異性腫瘤免疫治療的理想T從應(yīng)該具備以下三個(gè)特征：1在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)而在正常組

3、織中表達(dá)很少；2其抗原肽能與主要組織相容性復(fù)合體(Majorhistocompatibilitycomplex，MHC)分子有效結(jié)合；3其能被體內(nèi)的T細(xì)胞庫(kù)所識(shí)別并能有效激活特異性T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。近三十年來(lái)，研究者們已從60多種人類TAA中鑒定出超過(guò)170多種抗原肽，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)鑒定獲知它們能被MHC分子所呈遞并被相應(yīng)的T細(xì)胞所識(shí)別，被認(rèn)為是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。雖然基于多種T從的肽疫苗已開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，但到目前為止，美國(guó)FDA僅在201

4、0年批準(zhǔn)了唯一一個(gè)用于治療前列腺癌的疫苗Provenge，而其他絕大部分TAA肽疫苗的臨床試驗(yàn)沒(méi)有取得理想的效果，使特異性腫瘤免疫治療的研究遇到了很大困難。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，對(duì)腫瘤疫苗療效不佳的原因有了新的認(rèn)識(shí)。由于腫瘤是由機(jī)體自身細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化而形成的，T從絕大部分為自身抗原，由于機(jī)體的中樞免疫耐受機(jī)制，體內(nèi)能識(shí)別這些TAA的TCR高親和力T細(xì)胞在發(fā)育早期即被免疫清除，體內(nèi)存在的識(shí)別這些TAA的成熟T細(xì)胞，絕大多數(shù)為TCR

5、低親和力的naiveT細(xì)胞，難以被T從肽有效激活，這可能是目前腫瘤疫苗治療困境的重要原因之一。要解決這一問(wèn)題，在用于腫瘤特異性免疫治療的TAA肽設(shè)計(jì)上需要有新的思路。其次，我們需要認(rèn)識(shí)到，由于腫瘤患者體內(nèi)的自身免疫功能本身處于一種異常狀態(tài)，即使T從肽的設(shè)計(jì)符合要求，單純依靠其激發(fā)患者體內(nèi)的特異性CTL抗腫瘤免疫反應(yīng)也是比較困難的。有研究發(fā)現(xiàn)，利用腫瘤抗原在體外活化特異性CTL克隆，經(jīng)擴(kuò)增后再過(guò)繼性回輸患者體內(nèi)可能是一條新的治療途徑。但目