雙相障礙與miRAN206、BDNF-FTRK2基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)及拉莫三嗪增效治療.pdf

1、[目的]
　　 探討雙相障礙易患性及臨床特征、藥物療效與miRNA206、BDNF/NTRK2基因多態(tài)性是否關(guān)聯(lián)，以及雙相障礙Ⅰ型躁狂發(fā)作疾病狀態(tài)與外周血中miRNA206基因表達水平、BDNF血漿濃度的關(guān)系；評價拉莫三嗪增效治療快速循環(huán)型雙相抑郁共病物質(zhì)使用障礙的療效與安全性，并系統(tǒng)綜述分析拉莫三嗪在不同精神障礙急性期治療中耐受性與敏感性。
　　 [方法]
　　 1.入組符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(D

2、SM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)的雙相障礙患者、以及健康對照者。采用基因測序法直接檢測miRNA206基因及上下游500bp范圍多態(tài)性，TaqMan探針SNP基因分型技術(shù)檢測BDNF基因多態(tài)性rs6265和NTRK2基因多態(tài)性。
　　 2.入組符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的雙相障礙Ⅰ型躁狂發(fā)作患者并隨訪8周。采用TaqMan MGB探針法測定患者治療前后、以及健康對照miRNA206基因表達水平，雙抗體夾心ABC-ELISA法測定BDNF血漿濃度，

3、分析患者miRNA206基因表達水平和BDNF血漿濃度的變化，并與健康對照者比較。
　　 3.選擇快速循環(huán)型雙相抑郁發(fā)作共病物質(zhì)使用障礙的患者，在接受鋰鹽與丙戊酸鹽聯(lián)合治療后，無效患者(MADRS≤19分，YMRS≤12分和GAF≥51分持續(xù)4周以上)隨機分配至拉莫三嗪與安慰劑增效治療12周。主要研究結(jié)局是MADRS評分從基線至終點變化，采用意向性治療分析。
　　 4.選擇符合急性期、隨機雙盲、安慰劑對照的關(guān)于拉莫三嗪治

4、療急性期精神分裂癥、雙相抑郁和重性抑郁的臨床試驗進行分析；以不良事件引起治療終止發(fā)生率為拉莫三嗪的耐受性指標(biāo)，以皮疹和頭痛為敏感性指標(biāo)，計算拉莫三嗪事件發(fā)生率相對于安慰劑事件發(fā)生率增加(ARI)，以及拉莫三嗪(200 mg/d)治療相對于安慰劑治療所致1例不良事件發(fā)生前需要治療的患者數(shù)(NNH)。
　　 [結(jié)果]
　　 1.雙障礙患者與健康對照者比較，miRNA206基因多態(tài)性rs16882131和NTRK2基因多態(tài)性r

5、s2769605、rs1565445的基因型、等位基因分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，BDNF基因多態(tài)性rs6265和NTRK2基因多態(tài)性rs1387923的基因型、等位基因分布差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對于rs1387923多態(tài)性，等位基因分布在雙相障礙Ⅰ型患者與對照者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=5.476，P=0.019)，不同基因型之間Alda-A評分有明顯差異(F=3.955，P=0.021)；對于rs16882

6、131多態(tài)性，雙相障礙Ⅱ型患者與對照者之間基因型(x2=7.933，P=0.019)和等位基因(x2=5.403，P=0.020)分布均存在顯著性差異；對于rs2769605多態(tài)性，在雙相障礙及Ⅰ型患者中不同基因型之間Alda-A評分差異有明顯差異(P<0.05)，在無自殺企圖史患者中差異更明顯。
　　 2.雙相障礙Ⅰ型躁狂發(fā)作患者治療8周后，基線至終點miRNA206基因表達水平變化無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.743，df=3，P=

7、0.529)，BDNF血漿濃度變化接近統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.679，df=3，P=0.05)；雙相障礙Ⅰ型患者治療前及治療后第2、4、8周末miRNA206基因表達水平與健康對照者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前及治療后第2、8周末BDNF血漿濃度與健康對照者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但第4周末與健康對照者比較無明顯差異(P>0.05)。
　　 3.符合入組標(biāo)準(zhǔn)的快速循環(huán)型雙相抑郁共病物質(zhì)使用障礙患者98例進入開

8、放治療期，給予鋰鹽與丙戊酸鹽合并治療；36例治療無效患者被隨機分組，給予拉莫三嗪或安慰劑治療(每組18例)，每組8例患者完成研究，沒有患者因不良反應(yīng)退出研究。MADRS評分從基線至終點減分拉莫三嗪組為(-9.1±11.2)，安慰劑組為(-4.5±13.1)，兩組之間無明顯差異(F=1.36，p=0.27)。
　　 4.共12項拉莫三嗪與安慰劑隨機雙盲臨床試驗符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括難治性精神分裂癥4項、雙相抑郁4項、難治性雙相抑郁1項

9、和重性抑郁3項。在難治性精神分裂癥、雙相抑郁及難治性雙相抑郁、重性抑郁的急性治療期，與安慰劑比較拉莫三嗪(200 mg/d)相關(guān)不良事件引起治療終止NNH的95％CI依次為323(-23，20)、-47(-17，60)、-34(-10，22)和-32(-14，158)，皮疹依次為133(-51，29)、-46(-18，83)、51(-16，10)和-31(-15，1208)，頭痛依次為-26(-11，61)、-168(-16，19)、-

10、28(-6，9)和53(-24，13)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 [結(jié)論]
　　 1.雙相障礙易患性及療效與miRNA206、BDNF/NTRK2基因多態(tài)性關(guān)聯(lián)。
　　 2.雙相障礙Ⅰ型躁狂發(fā)作的疾病狀態(tài)與外周血miRNA206基因表達水平及BDNF血漿濃度無關(guān)。
　　 3.對于快速循環(huán)型雙相抑郁發(fā)作共病物質(zhì)使用障礙、且對鋰鹽和丙戊酸鹽合并治療無效患者，拉莫三嗪增效治療具有良好的耐受性，需要擴大樣本量驗證