BDNF及5-HTT基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與首發(fā)抑郁障礙內(nèi)表型的研究.pdf

1、背景:抑郁障礙為包括了多種癥狀和功能障礙的一大類(lèi)障礙，具有明顯的異質(zhì)性。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為，通過(guò)研究抑郁障礙的內(nèi)表型，可以從抑郁障礙這一高度異質(zhì)性的疾病中，篩選出具有或不具有某種表型的群體，從而提高研究樣本的同質(zhì)性，有助于探討該表型的關(guān)鍵基因。本研究選擇的抑郁障礙內(nèi)表型為抑郁情緒與認(rèn)知功能障礙。 目前研究顯示腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）基因Val66Met可能為抑郁障礙的易感基因，Met轉(zhuǎn)染的海馬神經(jīng)元產(chǎn)生BDNF至分泌囊泡的無(wú)效

2、運(yùn)輸，從而減少活性依賴(lài)的BDNF分泌，降低執(zhí)行、記憶等認(rèn)知功能；5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性（5-HTTLPR）也可能為抑郁障礙的易感基因，5一HTTLPR通過(guò)對(duì)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控，從而影響突觸間隙5-羥色胺（5-HT）濃度，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。同時(shí)BDNF、5-HT廣泛參與抑郁障礙的各種機(jī)制，分別在抑郁障礙的“神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)”與“單胺類(lèi)假說(shuō)”中占有重要地位。研究證實(shí)BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT神經(jīng)

3、元的分子可塑性標(biāo)記，對(duì)其有促進(jìn)和再生的作用，兩者在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間水平上相互影響。故BDNF基因多態(tài)性、5-HTTLPR及兩者間對(duì)抑郁障礙內(nèi)表型會(huì)產(chǎn)生怎樣的影響呢，這有待我們深入研究。目前暫未見(jiàn)兩者間對(duì)抑郁障礙內(nèi)表型的相關(guān)研究，亦未見(jiàn)BDNF基因多態(tài)性或5-HTTLPR與抑郁障礙認(rèn)知功能的報(bào)道。 目的:分別探討首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者的BDNF基因多態(tài)性、5-HTTLPR是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；分別探討B(tài)DNF基因多態(tài)性、5-HT

4、TLPR與抑郁障礙內(nèi)表型的關(guān)聯(lián)及影響因素；探討B(tài)DNF基因多態(tài)性、5-HTTLPR在抑郁障礙內(nèi)表型中的相互作用。 方法:以100例符合《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版》（DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)抑郁障礙患者（研究組）與100例健康志愿者（對(duì)照組）為研究對(duì)象。采用24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（HAMD24）核心癥狀分評(píng)估研究組的抑郁情緒及總分評(píng)估病情嚴(yán)重程度；采用中國(guó)修訂韋氏成人智力量表（WAIS-RE）、威斯康星卡片分

5、類(lèi)測(cè)驗(yàn)改良版（M-WCST）、連線測(cè)驗(yàn)（TMT）及漢諾塔測(cè)試（TOH）評(píng)估認(rèn)知功能。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）及聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）方法，檢測(cè)研究組和對(duì)照組的BDNF基因多態(tài)性及5-HTTLPR。 結(jié)果: （1）首發(fā)抑郁障礙內(nèi)表型 ①抑郁情緒：核心癥狀分在無(wú)精神病性癥狀患者與有精神病性癥狀患者問(wèn)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 ②認(rèn)知功能：1）無(wú)精神病性癥狀患者M(jìn)-WCST分類(lèi)數(shù)高于有精神病性癥狀患者，TM

6、T-B耗時(shí)數(shù)則較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)成績(jī)?cè)趦山M間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2）控制性別、年齡、受教育程度、病程及精神病性癥狀因素，WAIS-RC語(yǔ)言智商、操作智商、總智商、M-WCST分類(lèi)數(shù)、正確數(shù)均與核心癥狀分呈負(fù)相關(guān)，M-WCST錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)、TMT-A耗時(shí)數(shù)、TMT-B耗時(shí)數(shù)及TOH計(jì)劃時(shí)間均與核心癥狀分呈正相關(guān)。3）在WAIS-RC領(lǐng)悟、相似、木塊圖、物體拼湊、操作智商、總智商、M-WCST各項(xiàng)、

7、TMT及TOH各項(xiàng)檢測(cè)中，研究組的成績(jī)均較對(duì)照組差。 （2）BDNF基因多態(tài)性分析 ①BDNF基因型及等位基因頻率的分布：1）研究組Met等位基因頻率高于對(duì)照組，Val等位基因頻率低于對(duì)照組，Val/Val基因型頻率亦低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2）控制性別因素，攜帶Met等位基因者患抑郁障礙的相對(duì)危險(xiǎn)度較攜帶Val等位基因者約高1倍；Val/Val基因型者的患病風(fēng)險(xiǎn)較其他基因型者約下降一半；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8、 ②抑郁障礙內(nèi)表型在研究組BDNF基因型間的比較：1）核心癥狀分在三組基因型問(wèn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Val/Val、Val/Met基因型患者的核心癥狀分均分別低于Met/Met基因型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？刂颇挲g、性別、病程及精神病性癥狀因素，核心癥狀分與Meg/Met基因型呈正相關(guān)，與Val/Met、Val/Val基因型均呈負(fù)相關(guān)。2）除TMT干擾量外，其余各項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)成績(jī)?cè)谌M基因型間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在Val/Val基因

9、型中的成績(jī)均優(yōu)于Met/Met基因型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 （3）5-HTTLPR分析 ①5-HTTLPR基因型及等位基因頻率的分布：研究組的L/L基因型及L等位基因頻率分別低于對(duì)照組，S/S基因型及S等位基因頻率分別高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 ②抑郁障礙內(nèi)表型在研究組5-HTTLPR基因型間的比較：1）核心癥狀分在三組基因型間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多重比較后發(fā)現(xiàn)，L/L基因型患者的核心癥狀分高于S/S基因型

10、，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？刂颇挲g、性別、病程及精神病性癥狀因素，核心癥狀分與5-HTTLPR各基因型的相關(guān)性均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2）WAIS-RC詞匯、數(shù)字符號(hào)、語(yǔ)言智商、操作智商和總智商，M-WCST除正確數(shù)外的各項(xiàng)，TMT-B耗時(shí)數(shù)，TOH執(zhí)行時(shí)間和總分的成績(jī)?cè)谌M基因型間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多重比較后發(fā)現(xiàn)，WAIS-RC操作智商，M-WCST各項(xiàng)，TMT-A耗時(shí)數(shù)和TMT-B耗時(shí)數(shù)，TOH總分的成績(jī)?cè)赟/S基因型優(yōu)于L/L基因型，差異有

11、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 （4）基因-基因相互作用（BDNF與5-HTTLPR） ①BDNF與5-HTTLPR聯(lián)合基因頻率的分布：研究組同時(shí)攜帶Met和S兩個(gè)等位基因的頻率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 ②不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型對(duì)抑郁障礙患病風(fēng)險(xiǎn)的影響：控制性別因素，同時(shí)攜帶BDNF Met和5-HTTLPR S等位基因者患抑郁障礙的相對(duì)危險(xiǎn)度較不攜帶Met和S等位基因者約高1倍（OR=2．003，9

12、5％CI：1．116～3．594）；攜帶Met等位基因者的患病風(fēng)險(xiǎn)亦較不攜帶Met等位基因者約高1倍（OR=2．082，95％CI：1．116～3．884）；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 ③不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型對(duì)抑郁障礙內(nèi)表型的影響：1）BDNF基因型對(duì)核心癥狀分的主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5-HTTLPR基因型的主效應(yīng)及BDNF基因型與5-HTTLPR基因型的交互效應(yīng)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2）控制年齡、性別、受教育程度、

13、病程及精神病性癥狀因素，BDNF基因型及5-HTTLPR基因型的主效應(yīng)對(duì)認(rèn)知功能均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；BDNF基因型與5-HTTLPR基因型對(duì)WAIS-RC中數(shù)字廣度的交互作用有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)其他神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)的交互作用均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 ④不同BDNF基因型、不同5-HTTLPR基因型對(duì)抑郁障礙病情嚴(yán)重程度的影響：控制性別因素，BDNF Met/Met基因型患者的病情嚴(yán)重程度的相對(duì)危險(xiǎn)度較無(wú)攜帶Met/Met基因型患者約高7倍（OR=

14、7．977，95％CI：2．681～23．737），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論： （1）BDNF Val66Met基因多態(tài)性在首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Met等位基因與抑郁障礙的發(fā)病有關(guān)，是抑郁障礙的患病危險(xiǎn)因素；其多態(tài)性與抑郁障礙內(nèi)表型有關(guān)，Met/Met基因型患者較Val/Val基因型患者的抑郁情緒更嚴(yán)重，在認(rèn)知功能的總體損害上也較Val/Val基因型患者更嚴(yán)重，尤其表現(xiàn)在執(zhí)行功能的概括、注意力、工

15、作記憶、認(rèn)知轉(zhuǎn)移、視覺(jué)辨別、空間知覺(jué)及計(jì)劃能力上。 （2）5-HTTLPR在首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但首發(fā)抑郁障礙患者S/S基因型頻率有高于健康志愿者的趨勢(shì)；其多態(tài)性可能與抑郁情緒內(nèi)表型無(wú)關(guān)，與認(rèn)知功能障礙內(nèi)表型有關(guān)。L/L基因型患者在認(rèn)知功能的總體損害上較S/S基因型患者更嚴(yán)重，尤其表現(xiàn)在執(zhí)行功能的理解操作能力、認(rèn)知轉(zhuǎn)移、注意力、工作記憶及完成計(jì)劃能力上。 （3）BDNF Val66Met基因多

16、態(tài)性與5-HTTLPR聯(lián)合分布在首發(fā)抑郁障礙患者與健康志愿者間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)攜帶BDNF Met等位基因與5-HTTLPR S等位基因者患抑郁障礙的危險(xiǎn)度較高，BDNF Met等位基因發(fā)揮主要作用。 （4）BDNF Val66Met基因多態(tài)性與5-HTTLPR對(duì)抑郁障礙內(nèi)表型的相互影響中，BDNF Met/Met基因型對(duì)抑郁情緒發(fā)揮主效應(yīng)；BDNF Val66Met基因多態(tài)性與5-HTTLPR對(duì)注意力和短時(shí)記憶的相互影響明