骨形態(tài)生發(fā)蛋白-4在酸吸入致大鼠急性肺損傷中的作用及作用機(jī)制探討.pdf

1、胃內(nèi)容物吸入所致的急性肺損傷(acutelunginjury，ALI)是誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)的主要原因之一，而ARDS的死亡率高達(dá)40-60％。 ALI早期階段中起作用的主要是中性粒細(xì)胞及多種介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的細(xì)胞因子，它們共同介導(dǎo)肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷。阻斷中性粒細(xì)胞產(chǎn)物、消耗中性粒細(xì)胞或抑制其向肺泡腔的遷移可以減輕酸吸人所致的肺損傷

2、，但由于參與損傷的細(xì)胞及細(xì)胞因子的多樣性和復(fù)雜性，某些細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用及作用機(jī)制尚不清楚，目前還不能完全阻斷這種損傷。在損傷后纖維化修復(fù)中，成纖維細(xì)胞作為關(guān)鍵角色成為基質(zhì)沉積調(diào)節(jié)因子的靶細(xì)胞，促進(jìn)和抑制它增殖、分化的兩方面因素的平衡決定了修復(fù)的結(jié)果并進(jìn)而影響著預(yù)后，這兩個(gè)階段相互交錯(cuò)，對(duì)其中任何環(huán)節(jié)的干預(yù)都可能影響疾病的進(jìn)程。 骨形態(tài)生發(fā)蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMPs)是分泌性功能蛋白質(zhì)，是

3、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)超家族的成員之一。它們通過(guò)調(diào)節(jié)基因活性，控制著如中胚層形成、左右對(duì)稱(chēng)、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生、體節(jié)和骨骼發(fā)育、肢體形成和腎、胃腸、肝、肺、牙齒等發(fā)育的基本過(guò)程及各種組織形態(tài)的維持。近年的研究發(fā)現(xiàn)，BMPs不但在組織發(fā)生和形態(tài)維持方面，而且在疾病的發(fā)生發(fā)展及組織損傷和修復(fù)方面扮演著重要的角色，如應(yīng)用BMPs進(jìn)行急慢性腎病治療的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得肯定的療效。BMPs(主要是BMP-4)不但對(duì)胚胎肺的圖形式發(fā)生起著關(guān)鍵的作用，而

4、且對(duì)成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞具有趨化活性，因此可能參與肺的炎癥損傷的過(guò)程，但迄今為止，國(guó)內(nèi)外關(guān)于BMPs在ALI中的作用未見(jiàn)報(bào)道。因此，我們根據(jù)文獻(xiàn)中的方法，利用大鼠酸吸人ALI模型設(shè)計(jì)了以下的系列實(shí)驗(yàn)研究：以大鼠酸吸人ALI模型來(lái)模擬人類(lèi)的胃內(nèi)容物吸入(誤吸)，從器官、組織和分子水平來(lái)探討B(tài)MP4在ALI中的作用及作用機(jī)制，為臨床治療ALI、預(yù)防其向ARDS發(fā)展、改善預(yù)后的進(jìn)一步研究提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 通過(guò)研究得出結(jié)論：

5、 1.ALI使大鼠肺組織BMP-4mRNA表達(dá)上調(diào)，成熟BMP-4蛋白配體表達(dá)下降而B(niǎo)MP-4前蛋白原表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明BMP-4參與了ALI的病理過(guò)程。 2.重組BMP-4干預(yù)加重ALI后肺纖維化病變，其拮抗劑(重組Noggin蛋白)減輕ALI后肺纖維化病變，BMP-4具有促進(jìn)ALI后纖維化作用。 3.抗氧化損傷的干預(yù)顯著減輕ALI后肺纖維化程度，同時(shí)下調(diào)BMP-4mRNA的表達(dá)，BMP-4信號(hào)途徑參與了抗氧化損傷治療的