2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GCs)是由腎上腺皮質(zhì)分泌的甾體激素,GCs具有調(diào)節(jié)免疫、代謝、生長發(fā)育等多種生理和藥理作用,并參與行為和認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)。糖皮質(zhì)激素可以通過基因組和非基因組兩種機(jī)制發(fā)揮作用。與基因組效應(yīng)相比,GCs的非基因組效應(yīng)具有以下特點(diǎn):a.效應(yīng)發(fā)生的時(shí)間短,恢復(fù)快(數(shù)秒到數(shù)分);b.效應(yīng)不能被轉(zhuǎn)錄/蛋白合成抑制劑或類固醇激素受體拮抗劑所阻斷;c.偶聯(lián)某些大分子物質(zhì)(如BSA)不能通過細(xì)胞膜的糖皮質(zhì)激素,也

2、可以發(fā)生的效應(yīng);d.在缺少細(xì)胞核或不能進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞內(nèi)(如紅細(xì)胞、精子、培養(yǎng)的胚胎海馬神經(jīng)元)也可以發(fā)生的效應(yīng);e.糖皮質(zhì)激素與不具有激活轉(zhuǎn)錄活性的突變受體結(jié)合后仍能發(fā)揮的效應(yīng)。GCs基因組作用的機(jī)制目前已經(jīng)有了較深入的研究,但對非基因組機(jī)制的了解大多還只停留在快速效應(yīng)現(xiàn)象上,對于非基因組效應(yīng)的分子機(jī)制目前并不是十分明確,目前發(fā)現(xiàn)很多分子參與了其信號轉(zhuǎn)導(dǎo),如PI3K、蛋白激酶AKT、Lck\Fyn、jnk、p38、PKC、

3、cAMP、IP3等,作用于不同的細(xì)胞機(jī)制并不一樣。 中性粒細(xì)胞(neutrophil,又稱多形核白細(xì)胞,polymorphonuclear leukocyte,PMN)是人體內(nèi)非常重要的免疫細(xì)胞,是宿主防疫外來病原入侵的第一道防線。PMN被活化后,主要通過呼吸爆發(fā)(釋放氧自由基)和脫顆粒(釋放多種蛋白水解酶)發(fā)揮殺菌功能。但當(dāng)PMN激活過度時(shí),又能導(dǎo)致組織損傷、引發(fā)很多的疾病,比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺血再灌注損傷、慢性阻塞性肺疾病

4、、哮喘等等。而抑制中性粒細(xì)胞的過度活化可以改善這些炎性疾病,大劑量糖皮質(zhì)激素是治療這類嚴(yán)重炎性疾病的重要手段,我們推測大劑量的GCs可能是通過抑制PMN的過度激活來發(fā)揮作用的。我們前期的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一推測,體外大劑量的能在五分鐘內(nèi)快速抑制中性粒細(xì)胞脫顆粒,用GCs核受體拮抗劑RU486和轉(zhuǎn)錄/蛋白合成抑制劑放線菌酮均不能阻斷這種效應(yīng),提示糖皮質(zhì)激素的這種抑制效應(yīng)是通過非基因組機(jī)制起作用。 PMN脫顆粒的機(jī)制非常復(fù)雜,不同刺激物

5、的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑并不一樣,同一刺激物也可以通過多條途徑激發(fā)細(xì)胞脫顆粒,不同途徑之間又相互影響和聯(lián)系,形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。甲酰三肽(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine,fMLP)刺激PMN脫顆粒主要通過以下幾條途徑:(1)受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;(2)磷脂酶-PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;(3)cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;(4)NO,cGMP-PKG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;(5)PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等等。

6、 cAMP是調(diào)節(jié)PMN活性的非常重要的第二信使。研究證明,升高胞內(nèi)cAMP水平可以抑制PMN的活性,而降低胞內(nèi)cAMP水平或者抑制cAMP依賴的PKA活性則可增強(qiáng)PMN的活性。胞內(nèi)cAMP水平取決于腺苷酸壞化酶(AC)和cAMP專一的磷酸二酯酶(PDE)的活性,AC催化ATP產(chǎn)生cAMP,而PDE則可水解cAMP。細(xì)胞膜上有受體、G蛋白和AC三種蛋白質(zhì),胞外刺激性信號或抑制性信號與刺激性或者抑制性受體(Rs或者Ri)結(jié)合,通過偶聯(lián)的刺

7、激性或者抑制性G蛋白(Gs或者Gi)傳遞給AC,激活或者抑制AC。當(dāng)AC被激活時(shí),胞內(nèi)cAMP水平升高,通過蛋白激酶A(PKA)使蛋白磷酸化,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng),不同細(xì)胞PKA的底物蛋白不同,所以產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。cAMP很快被PDE分解,信號被滅活。PDE共分為九型,在不同的組織和細(xì)胞中都有表達(dá),不同組織和細(xì)胞的PDE亞型不一樣。cAMP專一的PDE亞型是第四亞型,PDE4又分為四個(gè)亞型,分別為A、B、C、D亞型,每個(gè)亞型由不同的基因表

8、達(dá)。人中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞主要表達(dá)PDE482。 本實(shí)驗(yàn)采用Percoll不連續(xù)梯度密度離心法分離純化人外周血PMN,以fMLP為刺激物激發(fā)PMN脫顆粒,采用酶反應(yīng)比色法和ELISA法檢測PMN顆粒標(biāo)志物髓過氧化物酶和乳鐵蛋白,采用放免法檢測PMN胞內(nèi)cAMP水平,用比色法測定PDE活性,探討GCs抑制人PMN脫顆粒的信號通路及其作用的靶點(diǎn)。檢測了GCs預(yù)處理五分鐘以及GCs預(yù)處理后fMLP刺激五分鐘后PMN胞內(nèi)cAMP水平;P

9、KA抑制劑H89預(yù)處理后對GCs抑制fMLP刺激的PMN脫顆粒的影響;細(xì)胞經(jīng)穿孔處理后興奮性G蛋白(Gs)阻斷劑GDPβ對GCs抑制fMLP刺激的PMN脫顆粒的影響;用甲基-β-環(huán)糊精破壞細(xì)胞膜脂筏結(jié)構(gòu)對GCs抑制fMLP刺激的PMN脫顆粒的影響以及GCs對PMN的PDE活性影響。 主要取得了以下結(jié)果: 1.GCs可顯著升高PMN胞內(nèi)cAMP水平; 2.cAMP依賴的PKA抑制劑H89可以逆轉(zhuǎn)GCs對PMN脫顆粒

10、的抑制作用; 3.PMN經(jīng)化學(xué)穿孔后,興奮性G蛋白(Gs)阻斷劑GDPβs不能逆轉(zhuǎn)GCs對PMN脫顆粒的抑制作用; 4.fMLP增強(qiáng)PMN的PDE活性,GCs抑制PMN的PDE活性; 5.甲基-β-環(huán)糊精(Methyl-β-cyclodextrin,MβCD)不能逆轉(zhuǎn)GCs對PMN脫顆粒的抑制作用。 綜上可以發(fā)現(xiàn),大劑量糖皮質(zhì)激素抑制人外周血中性粒細(xì)胞脫顆粒的信號通路之一為cAMP-PKA途徑,其作用靶點(diǎn)

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