2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、研究背景和目的:
  已有的研究表明,可溶性和纖維性β-淀粉樣蛋白(β-amyloidpeptide,Aβ)在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD)發(fā)病過程中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,如何有效地抑制其神經(jīng)毒性作用已經(jīng)成為AD治療的關(guān)鍵問題。Humanin及其衍生物S14G-Humanin(HNG)的發(fā)現(xiàn),為開發(fā)AD治療藥物帶來了新的希望,但迄今為止,對于其在Aβ所致神經(jīng)功能損害中的治療作用及相關(guān)機(jī)制仍然缺乏深入的

2、研究。本項(xiàng)課題(1)應(yīng)用小鼠海馬腦片,首次從突觸可塑性的角度,探討HNG拮抗Aβ神經(jīng)毒性的作用及其相關(guān)機(jī)制;(2)應(yīng)用轉(zhuǎn)基因AD動物模型(APP/PS-1小鼠),進(jìn)一步深入探討HNG在AD病程進(jìn)展中的治療作用及其相關(guān)機(jī)制;為Humanin及其衍生物未來的臨床應(yīng)用提供可靠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
  研究方法:
  1.以小鼠海馬腦片為研究對象,應(yīng)用神經(jīng)電生理技術(shù)、免疫組織化學(xué)方法和Westernblot方法,探討HNG對于可溶

3、性Aβ所致突觸可塑性損害的治療作用及其相關(guān)機(jī)制。
  2.以轉(zhuǎn)基因AD動物模型(APP/PS-1小鼠)為研究對象,應(yīng)用多種行為學(xué)研究方法、免疫組織化學(xué)方法和熒光染色方法,探討HNG對于AD轉(zhuǎn)基因小鼠行為學(xué)障礙的治療作用及其相關(guān)機(jī)制。
  研究結(jié)果:
  1.正常對照組、Aβ25-35組、HNG組和Aβ25-35+不同濃度HNG組,隨著刺激強(qiáng)度的增加,海馬CA1區(qū)興奮性突觸后電位(EPSP)波幅和斜率均逐漸增加,在相同刺

4、激強(qiáng)度條件下各個處理組產(chǎn)生的EPSP斜率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。
  2.與正常對照組相比,Aβ25-35組明顯抑制海馬CA1區(qū)早期長時程增強(qiáng)(E-LTP)和晚期長時程增強(qiáng)(L-LTP)的產(chǎn)生(P<0.001),而HNG并不影響海馬CA1區(qū)E-LTP和L-LTP的產(chǎn)生(P>0.05)。
  3.使用不同濃度的HNG(100nM、200nM和400nM)可以不同程度地改善Aβ25-35對海馬CA1區(qū)E-LTP和L-LT

5、P的抑制作用。與Aβ25-35組相比,HNG100nM組可以增加E-LTP和L-LTP的產(chǎn)生但并無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),HNG200nM組可以明顯改善E-LTP和L-LTP的產(chǎn)生(P<0.05),而HNG400nM組則可以完全逆轉(zhuǎn)Aβ對E-LTP和L-LTP的抑制作用(P<0.001)。
  4.在E-LTP中,正常對照組、HNG組、Aβ25-35組和Aβ25-35+HNG組海馬CA1區(qū)p-CREB(Ser133)的含量沒有

6、明顯改變(P>0.05)。在L-LTP中,與正常對照組和HNG組相比,Aβ25-35組海馬CA1區(qū)p-CREB(Ser133)的含量明顯減少(P<0.001);而與Aβ25-35組相比,Aβ25-35+HNG組海馬CA1區(qū)p-CREB(Ser133)的含量明顯增加(P<0.001)。
  5.在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中,與APP/PS-1+生理鹽水治療組相比,APP/PS-1+HNG治療組能夠明顯縮短定向航行實(shí)驗(yàn)中小鼠找到平臺的潛

7、伏期,并明顯增加空間探索實(shí)驗(yàn)中小鼠在目標(biāo)象限出現(xiàn)的時間(P<0.05)。在被動回避實(shí)驗(yàn)中,與APP/PS-1+生理鹽水治療組相比,APP/PS-1+HNG治療組能夠明顯延長小鼠電擊刺激后自明箱進(jìn)入暗箱的潛伏期(P<0.05)。在主動回避實(shí)驗(yàn)中,與APP/PS-1+生理鹽水治療組相比,APP/PS-1+HNG治療組能夠明顯增加記憶獲取實(shí)驗(yàn)和記憶保持實(shí)驗(yàn)中小鼠的主動回避次數(shù)(P<0.05)。
  6.與APP/PS-1+生理鹽水治療組

8、海馬和大腦皮層Aβ斑塊面積相比,APP/PS-1+HNG治療組海馬和大腦皮層Aβ斑塊面積沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。與APP/PS-1+生理鹽水治療組海馬和大腦皮層纖維性Aβ斑塊面積相比,APP/PS-1+HNG治療組海馬和大腦皮層纖維性Aβ斑塊面積顯著減少(P<0.001)。
  研究結(jié)論:
  1.低濃度的可溶性Aβ通過抑制小鼠海馬CA1區(qū)E-LTP和L-LTP的產(chǎn)生損害突觸可塑性。
  2.HNG能夠改善可溶

9、性Aβ對于海馬CA1區(qū)E-LTP和L-LTP的抑制作用,保護(hù)突觸可塑性,兩者之間存在劑量依賴關(guān)系。
  3.可溶性Aβ對海馬CA1區(qū)E-LTP的抑制效應(yīng)及HNG相應(yīng)的保護(hù)作用與p-CREB(Ser133)無關(guān)。
  4.可溶性Aβ通過減少海馬CA1區(qū)p-CREB(Ser133)的表達(dá),抑制L-LTP的產(chǎn)生;HNG可以增加p-CREB(Ser133)的含量,改善可溶性Aβ對于海馬CA1區(qū)L-LTP的抑制作用,發(fā)揮突觸可塑性保護(hù)

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