柄果花椒酰胺及其衍生物的設(shè)計、合成及活性評價.pdf

1、心腦血管疾病已成為世界范圍內(nèi)危害人類健康的常見病，主要是由冠狀動脈血栓引起的，而血小板在止血和血栓形成過程中起關(guān)鍵作用。P2Y12受體在血小板激活和聚集中起信號放大作用，P2Y12受體在血小板膜上的良好表達，使之成為理想的抗血栓靶點。
　　本文以藥用植物中具有抗ADP（二磷酸腺苷）誘導(dǎo)血小板聚集活性的單體為篩選對象。選取柄果花椒酰胺為研究對象，以鄰苯二酚為原料，經(jīng)過胡椒環(huán)、胡椒醛、3，4-亞甲二氧基苯丙烯酸、N-對羥基苯乙基-（3

2、，4-亞甲二氧基）苯丙烯酰胺、N-對甲氧基苯乙基-（3，4-亞甲二氧基）苯丙烯酰胺，最后經(jīng)羥基、氮的甲基化反應(yīng)得到柄果花椒酰胺。依照相同的實驗條件，對具有柄果花椒酰胺母核結(jié)構(gòu)的21個類似物進行合成。
　　以ADP為誘導(dǎo)劑，選取健康雄性科研兔，分離血小板，以川芎嗪為陽性對照物，對柄果花椒酰胺及其類似物進行體外抗血小板聚集活性測試，結(jié)果顯示:9個類似物的活性均強于柄果花椒酰胺，特別是化合物6a、6b、6e在200μmol/L時顯示出強

3、的抑制率，分別為:45.8％、60.8％、53.3％。
　　采用基于配體的藥效團模型方法，通過藥物化學(xué)拼合原理，設(shè)計了化合物N-[2-（3，5，6-三甲基）吡嗪基甲基]-N-對甲氧基苯乙基-（3，4-亞甲二氧基）苯丙烯酰胺的合成，以川芎嗪為原料，一鍋法制備2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，再氧化反應(yīng)制得2-羧基-3，5，6-三甲基吡嗪、N-（4-甲氧基苯乙基）-3，5，6-三甲基吡嗪-2-酰胺、N-（4-甲氧基苯乙基）-3，5，