α黑素細胞刺激素基因修飾的PLP-,139-151-特異性T淋巴細胞對實驗性自身免疫性腦脊髓炎的治療作用.pdf

1、第二軍醫(yī)大學博士學位論文α黑素細胞刺激素基因修飾的PLP特異性T淋巴細胞對實驗性自身免疫性腦脊髓炎的治療作用姓名：韓德平申請學位級別：博士專業(yè)：免疫學指導教師：田野蘋20040501第二軍醫(yī)大學博士論文中文摘要中文摘要自身免疫性疾病是因機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應答而導致相應組織器官甚至全身性的損傷以及功能障礙的一類疾病。對人類自身免疫病的認識常通過研究一些在J臨床癥狀和組織病理學方面存在很大相似性的動物模型來實現(xiàn)。實驗性自身免疫性

2、腦脊髓炎(EAE)即是一種在動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)巾出現(xiàn)的自身免疫性炎癥和脫髓鞘病變，可分為主動性復發(fā)緩解型EAE(REAE)和被動轉移型EAE(tEAE)，常作為人類多發(fā)性硬化(MS)的動物模型。目前，針對自身免疫病的異常免疫應答，般是不加區(qū)別地給予免疫抑制劑，而躍期應用免疫抑制劑可導致免疫系統(tǒng)的』。泛抑制、誘發(fā)感染和腫瘤，還不能有效地防止疾病的復發(fā)?；蛑委煹某霈F(xiàn)和發(fā)展為現(xiàn)代治療學開辟了一條新的途徑。對EAE基因治療的研究正方興

3、未艾，主要有兩種途徑，一是系統(tǒng)性基因治療，將治療陛基因重組入病毒載體或質粒中注入血液或轉染致腦炎性自身反應性11細胞后回輸體內。：二是局部性基因治療，利用病毒載體、質粒DNA或DNA一脂質體復合物將治療性基因直接轉移至CNS內。常用的病毒載體有逆轉錄病毒(RV)、腺病毒(Adv)、腺病毒相關病毒(AAV)、單純皰疹病毒(HSV)等。d黑索細胞刺激素(ixmelanocytestimulatinghormone，a—MSH)具有明確的抑制

4、炎癥和免疫調節(jié)活性，還可以促進受損的外周神經(jīng)或脊髓修復。我們以前的實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹腔多次注射c【一MSH，對EAE小鼠有較好的保護作用，其免疫學機制涉及抑制促炎性細胞因子的產(chǎn)生和增加抑炎性細胞因子的分泌。aMStl是人體內存在的小分子調節(jié)肽，無抗原性，目前尚未發(fā)現(xiàn)有蓄積毒性。但是a—MSH半衰期較短、體內代謝較快，需要反復多次注射是其缺點。基于儀MSH具有明確的抑制炎癥作用和神經(jīng)修復作用，以及rAAV對人無致病性，能感染分裂和非分裂細胞，

5、目的基因與宿主細胞基因組拯合使之能在體內長期穩(wěn)定表達。而特異性自身反應性T細胞具有至炎癥部位的歸巢特性，且僅在受特異性自身抗原活化時才表達目的基因產(chǎn)物。故本研究以小鼠EAE為動物模型，用攜帶dMSH基因的rAAV轉染PLPⅢⅢI特異性T細胞。通過回輸dMSI1基因修飾的特異性自身反應性T細胞(ixMStt，r細j魁)，研究對Pt，PⅢmI誘導小鼠FAE的治療作用，并探討相關的免疫學機制。本研究的目的是探索人類CNS自身免疫性懂性炎癥和脫