潰瘍性結(jié)腸炎癌變小鼠模型中NF-kB和STAT3信號通路作用機制初探.pdf

1、研究背景與目的：大樣本臨床研究證實潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)與結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)具有相關(guān)性，UC患者是罹患CRC的高風(fēng)險人群，且CRC是UC患者的主要死因之一。潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌的發(fā)生經(jīng)歷了“炎癥-不典型增生-癌癥”的病理過程，但從炎癥發(fā)展到癌癥的過程中發(fā)生了哪些關(guān)鍵的分子事件，一些經(jīng)典的信號通路在該過程中扮演怎樣的角色，目前知之甚少。本課題利用潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)

2、性的結(jié)直腸癌( colitis-associated colorectal cancer，CAC)的動物模型，初步探索“炎癥-不典型增生-癌”序列演進過程中NF-κB和STAT3兩條信號通路中關(guān)鍵分子極其下游靶分子NF-κB(p65)、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL、PCNA蛋白的表達情況及其動態(tài)變化規(guī)律，為進一步研究潰瘍性結(jié)腸炎癌變的作用機制奠定基礎(chǔ)。
　　 方法：采用氧化偶氮甲烷與葡聚糖硫酸鈉(AOM/DSS)化學(xué)

3、誘導(dǎo)方法建立潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌小鼠模型，取不同時間點小鼠的結(jié)直腸組織后觀察其組織的形態(tài)、病理變化，通過免疫組化的方法檢測不同病理類型組織中以下五種蛋白：NF-κB(p65)、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL及PCNA，研究這些蛋白在“炎癥-不典型增生-癌”各階段的結(jié)直腸黏膜中的表達情況，進一步對這五種蛋白的表達進行相關(guān)性分析，觀察NF-κB和STAT3兩條信號通路中關(guān)鍵分子動態(tài)變化規(guī)律。
　　 結(jié)果：p65和Bc

4、l-xL蛋白在炎癥組織、不典型增生組織和癌組織的表達均明顯高于正常組織，且在“炎-不典型增生-癌”的演變過程中表達是逐漸升高的，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；p-STAT3在炎癥組織和癌組織中表達與正常組織相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義；COX-2和PCNA在炎癥組織中表達較正常組織有增高趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義，在不典型增生組織和癌組織中表達顯著高于正常腸黏膜組織，且炎癥組織、不典型增生和癌組織中的表達兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：p65和Bcl

5、-xL、PCNA蛋白的表達呈正相關(guān)；p-STAT3和Bcl-xL、COX-2蛋白的表達呈正相關(guān)；Bcl-xL和COX-2、PCNA蛋白的表達呈正相關(guān)。
　　 結(jié)論：AOM/DSS誘導(dǎo)的CAC動物模型能夠很好的模擬人潰瘍性結(jié)腸炎癌變過程中“炎-不典型增生-癌”的序列演變過程；在此過程中NF-κB通路及STAT3通路都持續(xù)性活化，且兩條通路之間存在著相互作用，引起其下游靶基因PCNA、Bcl-xL、COX-2表達上調(diào)，從而引起細胞增