注射用丹參酮Ⅱ-,A-微乳藥劑學和藥動學研究.pdf

1、目的：丹參酮ⅡA(Tanshinone ⅡA)是從唇形科植物丹參的根中提取分離的二萜醌類化合物，為丹參中的脂溶性有效成分，具有多種生物活性，如抗菌，抗氧化，擴張冠狀動脈，增加心肌血流量，抗血小板，改善記憶力障礙等。特別在抗腫瘤方面，其作用引起學術(shù)界的廣泛關(guān)注。但由于丹參酮ⅡA在水中的溶解度低、固體給藥吸收差，難以制成適宜的靜脈劑型，影響了其在臨床的應(yīng)用。 微乳作為藥物載體具有靶向性，對淋巴系統(tǒng)有較高的親和力，且具有緩釋作用，與其

2、他乳劑不同，微乳的粒徑小，生物利用度高，熱力學穩(wěn)定，適宜制成注射劑。然而國內(nèi)外尚未有注射型微乳上市。 本課題的研究目的是：1．進行丹參酮ⅡA微乳處方前研究。2．用單純形網(wǎng)格法優(yōu)化處方并考察微乳制備工藝。3．研究其在小鼠體內(nèi)的藥代動力學。 方法：1．丹參酮ⅡA微乳的處方前研究：建立丹參酮ⅡA測定方法，測定丹參酮ⅡA的理化性質(zhì)，采用復(fù)合乳化劑三元相圖篩選處方，初步確定微乳各組分成分比例范圍。2．采用單純形網(wǎng)格法優(yōu)化微乳處方，

3、以平均粒徑和溶解度為考察指標，確定丹參酮ⅡA的最佳比例，經(jīng)工藝考察后確定制備工藝；HPLC測定丹參酮ⅡA微乳的載藥量；電鏡下觀察微乳的微觀形態(tài)；粒徑測量儀測定粒徑及其分布。3．藥代動力學研究：取健康雄性昆明系小鼠20只，每組兩只，以9.5mg·kg-1靜脈推注給藥，于給藥前及給藥后5，10，20，30，45，60，120，240，360 min取血，并測定血藥濃度，經(jīng)DAS軟件處理計算藥代動力學參數(shù)。 結(jié)果：1．丹參酮ⅡA為脂溶

4、性物質(zhì)，從三元相圖結(jié)果可知復(fù)合乳化劑可獲得較大的O/W微乳成乳區(qū)域。2．經(jīng)單純形網(wǎng)格法優(yōu)化處方和經(jīng)工藝考察后得到預(yù)選處方Ⅰ和處方Ⅱ，其平均粒徑分別為107.4nm和151.4nm，粒度分布均勻，外觀良好，包封率分別為92.28％和90.13％。3．處方Ⅱ樣品經(jīng)20只健康雄性昆明系小鼠靜脈注射后，其藥一時曲線符合二室模型，AUC0-∞、AUC0-t、T1/2α、T1/2β口分別為65.433mg-1-1.h、81.721mg-1-1.h、

5、2.365h、14.956h。 結(jié)論：1．丹參酮ⅡA為脂溶性物質(zhì)，復(fù)合乳化劑的應(yīng)用可擴大其O/W微乳的成乳范圍。2．經(jīng)單純形網(wǎng)格法優(yōu)化處方和制備工藝研究后的丹參酮ⅡA微乳處方Ⅰ和處方Ⅱ的各項指標均符合要求。3．丹參酮ⅡA微乳在小鼠體內(nèi)的血藥時程符合二室開放模型。其分布和消除半衰期明顯延長，符合微乳釋放特點。 本實驗有以下創(chuàng)新之處： 1．丹參酮ⅡA微乳的研究國內(nèi)外尚未見報道，本題為首次創(chuàng)新研制。 2．繪制了