神經(jīng)管缺陷影響因素研究.pdf

1、研究背景
　　神經(jīng)管缺陷(neuraltubedefects，NTDs)是人類一組嚴(yán)重的出生缺陷，通常發(fā)生在孕后21天至28天，主要包括無腦兒、脊柱裂和腦膨出。NTDs能夠?qū)е铝鳟a(chǎn)、新生兒死亡以及患兒的終生殘疾。NTDs全球發(fā)病率為1‰-10‰。NTDs病因復(fù)雜，受基因和環(huán)境等多種因素的影響。過去的幾十年，在NTDs眾多的影響因素中，葉酸對預(yù)防NTDs的作用被廣泛地研究并得到證實(shí)。然而，孕前和孕早期合理服用葉酸僅能預(yù)防50％-70

2、％NTDs的發(fā)生，其余NTDs的發(fā)病原因尚不明確。因此，關(guān)于NTDs的相關(guān)影響因素，仍需要進(jìn)一步研究、探討。研究表明，母親孕前較高的體質(zhì)指數(shù)（bodymassindex，BMI）、孕期主動(dòng)或被動(dòng)吸煙、孕早期感冒發(fā)熱以及相關(guān)藥物的應(yīng)用等都可能與NTDs的病因有關(guān)。然而，上述因素與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚不明確或未被大量研究。本研究的目的就是進(jìn)一步探討NTDs相關(guān)影響因素，從而為NTDs的防治提供科學(xué)依據(jù)。
　　研究目的

3、>　　1.明確NTDs相關(guān)影響因素;比較NTDs相關(guān)影響因素及其對子代無腦兒、脊柱裂、腦膨出三種NTDs亞型發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)。
　　2.了解在孕前超重及肥胖、低體重及正常體重的母親中，圍孕期葉酸增補(bǔ)與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
　　3.了解母親孕早期感冒發(fā)熱及相關(guān)藥物應(yīng)用（抗生素、退熱藥）對子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響。
　　4.了解母親孕期主動(dòng)及被動(dòng)吸煙與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。
　　研究方法
　　

4、1.病例對照研究
　　研究共納入山東、山西兩省459對母親。其中，病例組為調(diào)查日期前兩年內(nèi)，經(jīng)醫(yī)院確診孕育NTDs兒的母親。對照組為同一地區(qū)、同所醫(yī)院同年分娩健康嬰兒的母親。通過自制調(diào)查問卷，以面對面訪談，收集研究對象圍孕期相關(guān)因素的暴露情況。運(yùn)用EpiData3.1建立數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用SAS9.13軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)處理。采用單因素及多因素條件logistic回歸模型分析研究因素對NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)。所用效應(yīng)指標(biāo)包括:比值比（OR

5、）、調(diào)整比值比(AOR)及其95％可信區(qū)間(95％CI)。
　　2.Meta分析
　　回顧已發(fā)表的關(guān)于母親孕期吸煙及被動(dòng)吸煙與子代NTDs（包括無腦兒、脊柱裂和腦膨出）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的相關(guān)研究。通過檢索PubMed,MEDLINE，SpringerLink和ElsevierScience數(shù)據(jù)庫獲取英文文獻(xiàn);通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)獲取中文文獻(xiàn)。此外，通過

6、參考文獻(xiàn)回顧其他文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量采用Newcastle-OttawaScale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)量表進(jìn)行評價(jià)。影響因素的合并效應(yīng)值采用比值比(OR)及各自的95％可信區(qū)間(95％CI)估計(jì)。發(fā)表偏倚采用Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)。此外，還進(jìn)行了敏感性分析和亞組分析，所有分析均運(yùn)用STATA11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。
　　研究結(jié)果
　　1.NTDs影響因素及其對子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)
　　1.1NTDs相關(guān)影

7、響因素及其對子代NTDs三種不同亞型發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期被動(dòng)吸煙是NTDs的危險(xiǎn)因素（AOR=8.688，95％CI=2.329-32.404）。孕早期膳食調(diào)整(AOR=0.061，95％CI=0.014-0.274)、圍孕期葉酸增補(bǔ)（AOR=0.059，95％CI=0.011-0.321）及健康教育（AOR=0.251，95％CI=0.081-0.781）是NTDs的保護(hù)性因素。同時(shí)，這些影響因素在NTDs三種主要不同亞型

8、（無腦兒、脊柱裂、腦膨出）中的效應(yīng)值亦不相同。對NTDs三種主要不同的亞型進(jìn)行的多因素分析結(jié)果表明，母親孕期被動(dòng)吸煙和健康教育對無腦兒的效應(yīng)AOR值（5.489和0.135）強(qiáng)于脊柱裂（3.699和0.563），但與腦膨出的發(fā)生無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系(AOR=2.084，95％CI=0.713-6.094;AOR=0.413，95％CI=0.155-1.096)。孕早期膳食調(diào)整是三種NTDs亞型的保護(hù)性因素，其中，對脊柱裂的效應(yīng)最強(qiáng)(AOR

9、=0.342，95％CI=0.196-0.598)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，圍孕期葉酸增補(bǔ)可顯著降低無腦兒的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(AOR=0.322,95％CI=0.136-0.767)，但與脊柱裂（AOR=0.392，95％CI=0.145-1.064）或腦膨出（AOR=0.456,95％CI=0.110-1.883）無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。
　　1.2母親孕前BMI對圍孕期葉酸增補(bǔ)與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的影響
　　與未進(jìn)行葉酸增補(bǔ)的母親相

10、比，圍孕期進(jìn)行葉酸增補(bǔ)的母親孕育NTDs兒的風(fēng)險(xiǎn)為0.315(AOR=0.315，95％CI=0.172-0.577)。以母親孕前BMI分層，圍孕期進(jìn)行葉酸增補(bǔ)者孕育NTDs兒的風(fēng)險(xiǎn)(AOR)在超重及肥胖母親中大于低體重及正常體重的母親(0.646vs.0.208)。孕前三個(gè)月進(jìn)行葉酸增補(bǔ)的母親孕育NTDs兒的風(fēng)險(xiǎn)為0.711(AOR=0.711，95％CI=0.323-1.563)。以母親孕前BMI分層，孕前三個(gè)月內(nèi)進(jìn)行葉酸增補(bǔ)者孕育

11、NTDs兒的風(fēng)險(xiǎn)(AOR)在超重及肥胖母親中大于低體重及正常體重的母親(0.658vs.0.527)。
　　1.3母親孕早期感冒發(fā)熱及相關(guān)藥物（抗生素、退熱藥）應(yīng)用對子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響
　　子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與母親感冒或發(fā)熱(AOR=2.629，95％CI=1.635-4.229)及退熱藥的使用(AOR=3.376，95％CI=1.680-6.785)顯著相關(guān)，但是和抗生素的使用(AOR=1.822，95％CI=0

12、.845-3.929)無明顯相關(guān)性。且使用退熱藥導(dǎo)致無腦兒的風(fēng)險(xiǎn)(AOR=7.809，95％CI=1.959-31.134)比其導(dǎo)致脊柱裂的風(fēng)險(xiǎn)(AOR=3.021，95％CI=1.084-8.418)高。母親感冒或發(fā)熱且同時(shí)使用退熱藥的比未使用退熱藥者子代有更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn):總NTDs病例AOR(3.270vs.1.865)、無腦兒AOR(7.383vs.2.077)、脊柱裂AOR(2.973vs.2.070)。
　　2.母親孕期

13、主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
　　2.1母親孕期主動(dòng)吸煙與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
　　母親孕期主動(dòng)吸煙對NTDs的合并效應(yīng)值為1.03（OR=1.03，95％CI=0.80-1.33）。以地理區(qū)域劃分進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在歐洲和美洲合并值分別為1.39（OR=1.39，95％CI=1.18-1.64）和0.88（OR=0.88，95％CI=0.66-1.17）。按NTDs不同亞型進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，對脊

14、柱裂的合并值為1.55(OR=1.55，95％CI=1.06-2.26)。
　　2.2母親孕期被動(dòng)吸煙與子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系
　　母親孕期被動(dòng)吸煙對NTDs的合并效應(yīng)值為1.82(OR=1.82，95％CI=1.46-2.27)，無腦兒、脊柱裂、腦膨出三種亞型的合并效應(yīng)值分別為1.72(OR=1.72,95％CI=1.44-2.06)、1.52(OR=1.52,95％CI=1.29-1.79)、2.32(OR=2.32

15、,95％CI=1.34-4.01）。以國家劃分進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明中國、美國和伊朗的合并效應(yīng)值分別為2.11（OR=2.11，95％CI=1.46-3.06）、1.65(OR=1.65，95％CI=1.16-2.34)和1.25(OR=1.25,95％CI=0.41-3.80)。
　　研究結(jié)論
　　1.母親孕期被動(dòng)吸煙、孕早期膳食調(diào)整、圍孕期葉酸增補(bǔ)和健康教育與子代NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。其中，母親孕期被動(dòng)吸煙可增加子代N

16、TDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，孕早期膳食調(diào)整、健康教育及圍孕期葉酸增補(bǔ)可降低子代NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，這些影響因素對NTDs三種主要亞型的效應(yīng)值也不相同，亦同時(shí)表明了NTDs的病因異質(zhì)性。
　　2.母親孕前BMI可影響圍孕期葉酸增補(bǔ)對于降低子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效應(yīng)。在超重及肥胖(BMI＞24.0kg/m2)的母親中，葉酸對于子代NTDs發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)效應(yīng)弱于其在低體重及正常體重（BMI＜24.0kg/m2）母親中的效應(yīng)。
　　

17、3.母親孕早期感冒發(fā)熱和退熱藥的使用與子代NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)。與僅感冒發(fā)熱者相比，母親感冒發(fā)熱伴使用退熱藥物者可增加子代NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　4.母親孕期吸煙可增加子代NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在meta分析中，以地理區(qū)域劃分進(jìn)行亞組分析，在歐洲，母親孕期吸煙可顯著增加子代NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。以NTDs亞型劃分進(jìn)行亞組分析，母親孕期吸煙可顯著增加子代脊柱裂的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　5.母親孕期被動(dòng)吸煙是NTDs及其三種主要亞型的