抑制血管生成類抗腫瘤一類新藥PB的初頻研究.pdf

1、PDM是胡椒科草胡椒屬植物。在民間常被用于治療胃癌、食道癌和肝癌等[1]。PDM中的木脂素類化合物PB具有特異性的抑制血管生成的作用，本課題從PDM中分離得到PB，并將其制成了中藥一類新藥PB片。PB片具有可以口服、適合對蛋白質(zhì)或多肽過敏的患者等優(yōu)點(diǎn)，有望開發(fā)成為擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抑制血管生成類抗腫瘤一類新藥。
　　本論文進(jìn)行了PB提取純化工藝、制劑、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性及主要藥效學(xué)等的初步研究，主要研究結(jié)果如下:
　　1)建立

2、了PB的提取純化工藝。①以單因素試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)化水回流提取PB的工藝條件，得到最佳提取條件為:料液比為14mL/g，回流提取3次，每次1h，在此條件下工藝穩(wěn)定，成本較低，可以滿足大生產(chǎn)的要求。②將上述PB提取液采用大孔吸附樹脂和硅膠聯(lián)用的方法，進(jìn)行分離純化，最后得到純度大于90％的PB。
　　2)建立了PB的制劑工藝。①采用固體分散技術(shù)，將PB在水中的溶解度提高了18倍。②在固體分散體研究的基礎(chǔ)上，以吸濕性、流動(dòng)性

3、、細(xì)粉率以及片劑的溶出度為指標(biāo)，對PB片進(jìn)行處方配比、工藝參數(shù)的優(yōu)化，最后制的符合各項(xiàng)規(guī)定的PB片。
　　3)完成了PB原料藥和片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究?？疾炝薖B原料藥的性狀、含量和有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目，考察了PB片劑的外觀、片重差異、含量測定、溶出度等項(xiàng)目。另外還考察了光照、濕度、溫度等因素對PB原料藥和片劑的影響，同時(shí)進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的考察，結(jié)果表明PB原料藥和片劑在相應(yīng)的考察條件下均較穩(wěn)定。
　　4

4、)完成了PB的主要藥效學(xué)試驗(yàn)。①抑制血管生成試驗(yàn):人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制、遷移和小管形成試驗(yàn)結(jié)果表明，PB對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有很好的抑制作用，其IC50值為6.81μmol/L;并呈劑量依賴性地抑制小管形成。②體外細(xì)胞毒試驗(yàn):抗腫瘤細(xì)胞株活性篩選試驗(yàn)，人卵巢癌細(xì)胞株(SKOV3) IC50值為2.41μg/mL、人白血病細(xì)胞株(K562) IC50值為6.69μg/mL。③體內(nèi)荷瘤試驗(yàn):以荷瘤小鼠(H22、Leiws、C26)為模型，

5、以80、40、20 mg/kg口服給藥ig×10qd，試驗(yàn)PB固體分散體的體內(nèi)藥效，結(jié)果表明PB固體分散體對三種荷瘤小鼠的毒副作用較小;抗腫瘤效果較相似，高劑量的療效在30％左右;且呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。
　　本論文建立的PB的提取純化工藝和制劑工藝具有穩(wěn)定、成本低的特點(diǎn)，且在試驗(yàn)過程中未帶入有毒有害的試劑，適合工業(yè)化大生產(chǎn);對PB質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性的初步研究，能夠確保其質(zhì)量穩(wěn)定，為確定貯存條件、包裝材料、有效期等提供了科學(xué)依據(jù);另