右丙亞胺對(duì)曲妥珠單抗、蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性防治效果及其機(jī)制研究.pdf

1、目的:
　　 1.對(duì)蒽環(huán)類化療、蒽環(huán)類化療聯(lián)合右丙亞胺的兩組乳腺癌患者的化療不良反應(yīng)及心臟功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，研究蒽環(huán)類化療與右丙亞胺聯(lián)合蒽環(huán)類化療造成的不良反應(yīng)的差異，以了解右丙亞胺對(duì)蒽環(huán)類化療藥物所造成的心臟毒性的保護(hù)作用，評(píng)估右丙亞胺與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用的安全性。
　　 2.比較蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗、蒽環(huán)類聯(lián)合曲妥珠單抗再聯(lián)合右丙亞胺兩組藥物組對(duì)F344大鼠心臟功能的影響，以探討右丙亞胺對(duì)蒽環(huán)類化療藥物聯(lián)合曲妥珠單抗造成

2、的心臟毒性的保護(hù)作用;研究右丙亞胺在該類型心臟毒性模型中的合理應(yīng)用劑量。
　　 方法:
　　 1.選取浸潤(rùn)性乳腺癌術(shù)后患者122例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（蒽環(huán)類+右丙亞胺）和對(duì)照組（蒽環(huán)類）。記錄患者化療前及化療后的一般情況及化療不良反應(yīng);行超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)兩組患者的心臟LVEF差異變化;應(yīng)用雙抗體夾心法ELISA法檢測(cè)對(duì)比兩組心功能指標(biāo)(BNP、cTnT)的差異變化。
　　 2.將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、化療+曲妥

3、珠單抗組(DOX/Doc/Her)和化療+曲妥珠單抗+右丙亞胺(DOX/Doc/Her+DZR)三個(gè)亞組（根據(jù)右丙亞胺劑量不同，再將DOX/Doc/Her+DZR分為3組）各5只。每周觀察大鼠的一般情況;應(yīng)用雙抗體夾心法ELISA檢測(cè)心功能指標(biāo)(ANP、BNP、cTnI)的變化。TBA法測(cè)定大鼠血清中MDA含量;采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定大鼠血清SOD水平;于基礎(chǔ)狀態(tài)、第6周、第12周末行超聲心動(dòng)圖機(jī)檢測(cè)左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室

4、收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPWT)及心率的變化;HE染色大鼠心肌組織觀察心肌病理的改變;TUNEL分析法檢測(cè)心肌細(xì)胞凋亡情況。
　　 結(jié)果:
　　 1.右丙亞胺對(duì)接受含蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌患者的心臟保護(hù)作用:對(duì)照組患者4周期化療后BNP、cTnT水平分別比化療前BNP、cTnT明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而實(shí)驗(yàn)組BNP、cTnT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);

5、對(duì)照組患者4周期化療后心率HR比化療前明顯增快，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而實(shí)驗(yàn)組HR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);對(duì)照組患者4周期化療后左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF比化療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05），而實(shí)驗(yàn)組LVEF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);對(duì)照組患者4周期化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值比化療前稍降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而實(shí)驗(yàn)組患者4周期化療后中性粒細(xì)胞絕對(duì)值比化療前明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

6、義(P＜0.05)。兩組患者非心臟及血液學(xué)毒性反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。實(shí)驗(yàn)組Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為21.3％、16.4％、24.6％、4.9％。對(duì)照組Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率分別為16.4％、11.5％、9.8％、5.5％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 2.右丙亞胺曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類引起的心臟毒性的保護(hù)作用的研究:三組大鼠給藥前體重?zé)o差異，DOX/Doc/Her組及DOX/Doc/Her+DZR組

7、給藥后，大鼠逐漸出現(xiàn)懶動(dòng)，少食，腹瀉等癥狀，體重逐漸下降DOX/Doc/Her組及DOX/Doc/Her+DZR組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。DOX/Doc/Her+DZR組可引起鼠血中MDA和cTnI顯著升高，但升高的幅度低于DOX/Doc/Her組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義。DOX/Doc/Her+DZR組左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)顯著優(yōu)于DOX/Doc/Her組(P＜0.01)。電鏡下除對(duì)照空白組外其他組心肌病理組織有一定的變

8、性壞死。對(duì)照空白組凋亡發(fā)生率最低，與其他各組差異明顯;DOX/Doc/Her+DZR組凋亡指數(shù)明顯低于DOX/Doc/Her組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1.在臨床試驗(yàn)中，右丙亞胺在不增加非心臟及非血液毒性的情況下，對(duì)蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性具有一定的保護(hù)作用。但右丙亞胺可能會(huì)增加蒽環(huán)類化療藥物的骨髓抑制，在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)予注意。
　　 2.在動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)中，右丙亞胺對(duì)曲妥珠單抗聯(lián)