臨床研究中常用隨機(jī)化方法的比較.pdf

1、隨機(jī)化作為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)基本原則之一，其在科學(xué)研究中的重要性已經(jīng)得到了大家的公認(rèn)。隨機(jī)化原則即機(jī)會(huì)均等原則，包括隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分組兩個(gè)方面，前者是指總體中的每一個(gè)受試者都有同等機(jī)會(huì)進(jìn)入研究；后者指本次研究所選定的受試者都有同等機(jī)會(huì)進(jìn)入所設(shè)定的試驗(yàn)組和對(duì)照組。由于臨床研究常常是通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)價(jià)某一處理因素(如藥物)對(duì)受試者有關(guān)指標(biāo)的影響，故隨機(jī)分組的應(yīng)用更為重要。 隨機(jī)分組的方法有很多，臨床試驗(yàn)中較為常用的是簡單隨機(jī)化、區(qū)組

2、隨機(jī)化、分層隨機(jī)化等。簡單隨機(jī)化容易受樣本量的限制，當(dāng)樣本量較小時(shí)，會(huì)出現(xiàn)組間總例數(shù)和組間影響預(yù)后因素分布的不均衡。為了保證隨機(jī)分組的均衡性，提高統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效率，臨床試驗(yàn)中通常采用區(qū)組隨機(jī)化或分層隨機(jī)化。區(qū)組隨機(jī)化可保證組間總例數(shù)的均衡，而分層隨機(jī)化可保證分層的因素在組間分布均衡，將二者聯(lián)合使用即所謂分層區(qū)組隨機(jī)化，該方法保證了分層因素和組間總例數(shù)的均衡，但考慮的分層因素不能太多。當(dāng)分層因素較多時(shí)，容易出現(xiàn)某些層沒有病例或病例太少的情況，

3、導(dǎo)致分層因素在組間分布不均衡，降低檢驗(yàn)效能，而且每個(gè)亞層的例數(shù)太少還會(huì)使區(qū)組失去作用，繼而導(dǎo)致組間總例數(shù)的不均衡。 我國目前的臨床試驗(yàn)大多為中小型規(guī)模，如Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，當(dāng)預(yù)后因素較多時(shí)若采用簡單隨機(jī)化或分層區(qū)組隨機(jī)化進(jìn)行隨機(jī)分組，容易出現(xiàn)不均衡。因此，尋找更為合適的隨機(jī)化方法成為研究的熱點(diǎn)。動(dòng)態(tài)隨機(jī)化(dynamicrandomization)是可以在樣本量小、預(yù)后因素多的情況下保證組間總例數(shù)和組間預(yù)后因素分布均衡的一類隨機(jī)

4、化方法，提出較早但由于計(jì)算煩瑣等原因一直未得到廣泛的應(yīng)用。近年來隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，動(dòng)態(tài)隨機(jī)化的研究和應(yīng)用逐漸增多，其中常用于臨床試驗(yàn)的是最小化法。在國外最小化法已開始逐漸應(yīng)用到臨床試驗(yàn)中并被一些學(xué)者稱為“白金標(biāo)準(zhǔn)”。相信隨著中心隨機(jī)化系統(tǒng)的發(fā)展，最小化的應(yīng)用將越來越多，而我國目前關(guān)于這方面的研究還很少，幾乎沒有相關(guān)研究報(bào)道。本研究對(duì)臨床試驗(yàn)中常用的簡單隨機(jī)化、中心分層區(qū)組隨機(jī)化與最小化法從均衡性、統(tǒng)計(jì)分析方法的選用及Ⅰ型錯(cuò)誤和檢

5、驗(yàn)效能四個(gè)方面進(jìn)行了模擬比較，以期為臨床研究選擇合適的隨機(jī)化方法提供參考。 本課題采用蒙特卡羅模擬對(duì)三種隨機(jī)化方法從上述四個(gè)方面進(jìn)行了比較。其中均衡性包括組間總例數(shù)的均衡性和組間預(yù)后因素分布的均衡性兩個(gè)方面。在本課題中模擬了有6個(gè)影響因素(均為2水平)兩組樣本量分別為60、100、200、500及1000時(shí)三種隨機(jī)分組方法的均衡性。其后通過蒙特卡羅模擬和隨機(jī)化檢驗(yàn)的方法驗(yàn)證了最小化法分組的資料也可采用常規(guī)的協(xié)方差分析方法，并在此

6、基礎(chǔ)上進(jìn)一步比較了三種隨機(jī)化分組的資料進(jìn)行協(xié)方差分析的Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能。 模擬結(jié)果表明最小化法的均衡性明顯優(yōu)于簡單隨機(jī)化和中心分層區(qū)組隨機(jī)化，特別是在保證組間預(yù)后因素分布均衡方面。由于區(qū)組的作用，中心分層區(qū)組隨機(jī)化可保證組間總例數(shù)的均衡但在保證組間預(yù)后因素分布均衡性上與簡單隨機(jī)化接近。三種隨機(jī)化分組資料的協(xié)方差分析和隨機(jī)化檢驗(yàn)結(jié)果表明兩種檢驗(yàn)方法得出的P值接近，說明對(duì)于簡單隨機(jī)化、中心分層區(qū)組隨機(jī)化和最小化法采用協(xié)方差分析是可

7、行的，但對(duì)最小化分組的資料來說，分析模型中最好包含分組時(shí)考慮的影響因素，否則得到的P值會(huì)偏大。另外，Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能的模擬結(jié)果表明三種隨機(jī)化分組的資料進(jìn)行協(xié)方差分析的Ⅰ型錯(cuò)誤均在0.05附近，三者檢驗(yàn)效能接近。 由于計(jì)算煩瑣和實(shí)際應(yīng)用中的管理難題，最小化法往往要借助于中心隨機(jī)化系統(tǒng)才能得以實(shí)現(xiàn)。中心隨機(jī)化系統(tǒng)可保證隨機(jī)化的準(zhǔn)確實(shí)施，符合隨機(jī)隱藏的要求，有利于試驗(yàn)快速高效準(zhǔn)確的實(shí)施，但開發(fā)和使用費(fèi)用大。因此為適應(yīng)我國國情，本課題

8、提出了一種“簡化”的中心隨機(jī)化系統(tǒng)—“虛擬”中心隨機(jī)化系統(tǒng)，并與常規(guī)的中心隨機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行了比較，以便為建立實(shí)用的中心隨機(jī)化系統(tǒng)提供思路。 本研究通過蒙特卡羅模擬說明最小化法無論是從均衡性還是從檢驗(yàn)效能來說，都是一個(gè)比較理想的隨機(jī)分組方法。隨機(jī)化檢驗(yàn)、Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能的結(jié)果也說明了最小化法獲取的數(shù)據(jù)采用常規(guī)統(tǒng)計(jì)方法分析的合理性。本課題的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)在于：①通過蒙特卡羅模擬及隨機(jī)化檢驗(yàn)法驗(yàn)證了最小化法分組后的資料可采用常規(guī)的協(xié)方差分