免疫介導運動神經(jīng)元損傷模型的建立及其發(fā)病機理.pdf

1、肌萎縮側索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是一種以選擇性運動皮質、腦干及脊髓運動神經(jīng)元丟失為特征的致死性神經(jīng)變性疾病。臨床上表現(xiàn)為慢性進行性肌無力、肌萎縮及錐體束征等，多于患病后3～5年死于呼吸衰竭。分為家族性ALS(familialALS，fALS)和散發(fā)性ALS(sporadicALS，sALS)，其臨床和病理相似。其中fALS僅占5％～10％，而大約20％的fALS與編碼Cu/Zn超氧化物歧化

2、酶(Cu/ZnSOD1)的基因突變有關。sALS的發(fā)病機理不清，選擇性運動神經(jīng)元丟失的假說主要包括：①自身免疫機制；②氧化損傷；③細胞外谷氨酸失衡導致的興奮毒性；④神經(jīng)中絲的過度磷酸化；⑤線粒體功能異常等。 目前，大量研究表明自身免疫機制可能參與ALS運動神經(jīng)元損傷過程。ALS患者尸檢的脊髓中發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞浸潤；血清中存在抗鈣通道的抗體；ALSIgG被動傳輸給小鼠，可引起后肢癱瘓及IgG在運動神經(jīng)元及運動軸索終末沉積等均支持免疫

3、機制可能參與sALS的病理生理過程。因此，建立穩(wěn)定的免疫介導的運動神經(jīng)元損傷動物模型，對于ALS發(fā)病機制及運動神經(jīng)元保護研究是非常有幫助的。 我們用牛脊髓前角勻漿免疫豚鼠制成免疫介導的運動神經(jīng)元損傷動物模型。該模型緩慢起病，進行性發(fā)展，且具有選擇性運動神經(jīng)元丟失、肌無力和肌肉萎縮、肌電圖失神經(jīng)改變等特點，與人類ALS相似。在此基礎上，研究谷氨酸興奮毒作用、氧化應激、鈣超載等幾方面在免疫作為始動因素條件下，引起選擇性運動神經(jīng)元損傷

4、過程中的可能作用，從而為進一步開發(fā)保護性治療藥物奠定理論基礎。 實驗研究論文由四部分組成：第一部分建立免疫介導的運動神經(jīng)元損傷動物模型，并對其臨床表現(xiàn)、運動神經(jīng)元變性丟失情況、肌電圖、肌肉神經(jīng)病理、血清抗體及組織內原位IgG沉積進行研究；第二部分研究免疫介導的運動神經(jīng)元損傷過程中星形膠質細胞形態(tài)數(shù)量、特異性細胞骨架蛋白GFAP及星形膠質細胞上谷氨酸轉運體(GLT-1)的表達變化，分析谷氨酸介導的興奮毒機制在此模型中的可能作用；第