—運動神經(jīng)元病理-課件

1、運動神經(jīng)元病理,1874年，Jean Mactin Charcot是一組病因未明，選擇性侵犯運動系統(tǒng)或某一部分的進(jìn)行性變性病。病變范圍包括脊髓前角細(xì)胞、腦神經(jīng)運動核、皮質(zhì)錐體束、皮質(zhì)延髓束。臨床表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元損害及相應(yīng)肌群的萎縮、無力、延髓麻痹和上運動神經(jīng)元（錐體束）損害的特征。感覺系統(tǒng)一般不受侵犯。,發(fā)病機理,興奮性氨基酸毒性作用 基因方面免疫因素 神經(jīng)營養(yǎng)因子其它未明因素,興奮性氨基酸毒性作用 -1,,非NMDA受體+

2、 Glu氯、鈉離子內(nèi)流神經(jīng)原腫脹,NMDA受體+Glu 鈣內(nèi)流 激活蛋白激酶C等 蛋白分解 自由基形成、脂質(zhì)超氧化 神經(jīng)元自行溶解,,,,,興奮性氨基酸毒性作用-2,興奮性氨基酸毒性作用參與ALS發(fā)病的證據(jù)ALS尸檢脊髓頸腰段及腦中谷氨酸減少運動皮層KA增加，脊髓KA及AMPA增加反映神經(jīng)元的死亡及過量的釋放攝入軟骨藻酸的患者表現(xiàn)為肌無力，肌電圖提示失神

3、經(jīng)改變，致運動神經(jīng)元病及軸突病小鼠鞘內(nèi)注射KA及NMDA致脊髓神經(jīng)元的變性,興奮性氨基酸毒性作用-3,谷氨酸攝取系統(tǒng)能迅速從突出間隙內(nèi)攝取釋放的谷氨酸，終止其作用ALS的皮層、脊髓此系統(tǒng)減少,基因因素-1,與染色體22長臂上的基因連鎖存在神經(jīng)纖維絲重鏈基因，鄰近有白細(xì)胞介素抑制因子，是神經(jīng)元的保護(hù)劑神經(jīng)元軸突及核周體神經(jīng)纖維絲的聚集為一個重要的病理特點，動物實驗也證實。正常情況下，NF在胞質(zhì)中合成，沿軸索慢運輸，期間發(fā)生磷酸化

4、，在軸索末端被降解。NF蓄積是軸索運輸障礙直接原因,免疫因素,體液免疫：抗神經(jīng)元抗體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有免疫球蛋白及其復(fù)合物的沉積細(xì)胞免疫： 細(xì)胞浸潤，巨噬細(xì)胞，白細(xì)胞抗原表達(dá),神經(jīng)營養(yǎng)因子,如睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞誘向因子 在正常情況下，尤其是神經(jīng)損傷時，能減緩神經(jīng)元死亡的過程，其破壞可導(dǎo)致肌萎縮及運動元的消失。,散發(fā)性運動神經(jīng)元病,病理-1,脊髓前角細(xì)胞和腦干下部運動核 神經(jīng)細(xì)胞 縮小、皺縮、消失，胞漿內(nèi)充滿紫褐質(zhì)，纖

5、維型星型細(xì)胞增生，大的神經(jīng)元較小的神經(jīng)元受累早 前根 變薄 運動神經(jīng)中的有髓纖維 不成比例的喪失 骨骼肌 典型的不同階段的失神經(jīng)支配性 肌萎縮。,病理-2,皮質(zhì)脊髓束 變性在脊髓下部最為明顯，應(yīng)用脂肪染色可追蹤至腦干和內(nèi)囊后肢甚至輻射冠，并可見髓鞘退變后反應(yīng)性巨噬細(xì)胞的集結(jié)。運動區(qū)皮質(zhì)Betz細(xì)胞喪失，脊髓側(cè)索和前索中的非運動性纖維易受累。伴有癡呆的肌萎縮性側(cè)索硬化 除

6、運動神經(jīng)之外，見廣泛（包括運動前區(qū)）神經(jīng)元喪失、膠質(zhì)增生，特別是額上回以及額葉下外側(cè)皮質(zhì)。未見Alzheimer病和Pick病的組織學(xué)改變。偶見神經(jīng)元纖維變性。,臨床表現(xiàn)肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS） 進(jìn)行性脊肌萎縮（progressive spinal muscular atrophy，SMA）進(jìn)行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy） 原發(fā)性

7、側(cè)索硬化（primary lateral sclerosis）,肌萎縮性側(cè)索硬化癥,年發(fā)病率0.4-1.76/100，000,男性略多(3.6:1),多50歲起病起病緩慢，多從一側(cè)肢體開始，首發(fā)癥狀常為手指活動不靈，精細(xì)操作不準(zhǔn)確，握力減退，繼而手部小肌肉出現(xiàn)萎縮，逐步向心發(fā)展至前臂、上臂、肩胛帶肌群。肌萎縮區(qū)肌肉跳動感。于上肢癥狀出現(xiàn)同時或相距一段時間，下肢也感到無力、僵直、動作不協(xié)調(diào)、行走困難、但無肌萎縮。晚期蔓延到軀干、頸部

8、、面肌、延髓支配的肌肉，雙側(cè)胸鎖乳突肌萎縮、臥床、呼吸肌受累。肌束顫動,肌萎縮性側(cè)索硬化癥,上肢：60% 下肢：20% 延髓：20%神經(jīng)系統(tǒng)檢查：雙上肢肌肉萎縮，鷹爪手，肌力減退，遠(yuǎn)端重，束顫，肌張力不高或減退，膝跟反射亢進(jìn)，陣攣，病理征陽性，感覺正常。,肌萎縮性側(cè)索硬化癥,出現(xiàn)臨床癥狀以后，存活期平均為3年。存活期從31-43個月，最高可達(dá)86-96個月，5年生存率平均為25%。大多數(shù)進(jìn)展緩慢，最后出現(xiàn)呼吸肌麻痹，呼

9、吸衰竭而死亡。起病年齡越大，預(yù)后越差起病部位有關(guān) 5年生存率、平均病程 四肢和延髓分別為 37-44% 9-14% ；26-38個月 12-26個月,進(jìn)行性脊肌萎縮,運動神經(jīng)元變性限于前角，表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元損害的體征。進(jìn)展慢，>15年20-50歲，男性多首發(fā)癥狀為一側(cè)或雙側(cè)(雙側(cè)多)手肌無力，大小魚際肌，骨間肌及蚓狀肌萎縮，再發(fā)展至前臂、上臂和肩胛帶肌萎縮肌束震顫，肌張力和腱反射均減弱或

10、消失。感覺正常，病理征陰性。,進(jìn)行性延髓麻痹,通常表示晚期，少數(shù)發(fā)生在早期，表現(xiàn)為（真性、假性）延髓麻痹的癥狀和體征。發(fā)展迅速，通常在1-2年內(nèi)因呼吸肌麻痹或繼發(fā)肺部感染而死亡。,原發(fā)性側(cè)索硬化,3 年內(nèi)沒有下運動神經(jīng)元受損的體征（Pringle）50-60歲 一側(cè)下肢僵硬 另一側(cè) 手和上肢 說話 痙攣較無力明顯 1/2的患者痙攣性膀胱,,,,輔助檢查,腦

11、電圖 腦脊液 肌活檢 CK增高（特異性不強）肌電圖 ：失神經(jīng)支配和神經(jīng)再支配現(xiàn)象、復(fù)合動作電位波幅正?；蚪档停瑥V泛纖顫和束顫，(延髓、頸、胸、與腰骶不同區(qū)段神經(jīng)支配，如肢體、面肌、脊旁肌), MCV 輕度減退，SCV正常。,輔助檢查-影像學(xué),CT、MRI有助于鑒別診斷，如頸段脊髓腫瘤、脊髓空洞癥以及脊椎關(guān)節(jié)病變。,診斷,中年以后發(fā)病,進(jìn)行性加重主要表現(xiàn)為上下運動神經(jīng)元損害之癥狀無感覺異常,肌電圖呈神經(jīng)元性損害,世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)合會（

12、the world Federationof Neurology, WFN）:ALS診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床癥狀、電生理及神經(jīng)病理學(xué)檢查提示下運動神經(jīng)元變性的征象臨床癥狀提示上運動神經(jīng)元變性的征象病變區(qū)的體征呈進(jìn)行性發(fā)展或向其他部位擴展電生理檢查排除可以引起其他疾病神經(jīng)影像學(xué)檢查排除可以引起臨床癥狀及電生理異常的其他疾病,鑒別診斷:肌萎縮性側(cè)索硬化癥,頸椎病 影像學(xué)改變 頸肩痛 頸活動障礙 感覺障礙 下運動神經(jīng)元損害局限

13、 延髓和脊髓空洞癥 影像學(xué) 節(jié)段性分離性痛溫覺缺失 脊髓腫瘤和腦干腫瘤 根痛 傳導(dǎo)束型感覺障礙 交叉性癱瘓 腦脊液蛋白增高,可致椎管梗阻 影像學(xué)多發(fā)性硬化 反復(fù)發(fā)作 早期出現(xiàn)復(fù)視 深淺感覺異常 影像學(xué),鑒別診斷:進(jìn)展性脊肌萎縮,Charcot-Marie-Tooth神經(jīng)病 （感覺和家族史）多發(fā)性肌炎,鑒別診斷:原發(fā)性側(cè)索硬化,腔隙性腦梗塞 MS 遺傳性痙攣性截癱 視神經(jīng)萎

14、縮、視網(wǎng)膜色素變性、錐體外系癥狀、小腦性共濟失調(diào)、感覺障礙、癡呆等。,治療,支持和癥狀治療為主,預(yù)防并發(fā)癥 吞咽困難和營養(yǎng)障礙：鼻飼 呼吸困難：間歇供氧、氣管切開 理療、針灸、運動醫(yī)學(xué) 痙攣：baclofen (氯苯氨丁酸)，5mg,2-3/d開始，逐漸增加，國外30-75mg/d，中國30-50mg/d,不良反應(yīng)有嗜睡、頭昏、胃腸道不適、低血壓、幻覺等。,抗興奮毒性,Riluzole:力如太谷氨酰胺能

15、神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯劑，阻斷谷氨酸能回路，減緩神經(jīng)元的變性和死亡，延緩病情的發(fā)展。作用機制： 阻斷興奮性氨基酸受體 滅活鈉離子通道阻斷去極化引起的動作電位激活 抑制突觸前膜谷氨酸的釋放 激活G蛋白，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳遞,,(1994 Bensiman G)(155 cases，1 year) 病例組 對照組 存活率（%）

16、 74 58 平均存活時間（天） 532 449 延髓起病者 病例組 對照組 存活率（%） 73 35 四肢起病者

17、 病例組 對照組 存活率（%） 74 64,遺傳性運動神經(jīng)元病,特點：起病早，癥狀重，病程短，存活時間短，一般為常隱遺傳；反之，一般為常顯或X性連隱性遺傳,分類,家族性ALS遺傳性進(jìn)行性脊肌萎縮癥（SMA） （1）SMA-Ⅰ 嬰兒型SMA（Werdnig-Hoffman） （2）SMA-Ⅱ 兒童型SMAWohlfart-Kugelberg-

18、 Welander?。?（3）SMA-Ⅲ 成年型SMA 慢性進(jìn)行性遠(yuǎn)端脊肌萎縮癥 肩胛腓骨肌萎縮癥 脊髓延髓肌肉萎縮癥家族性進(jìn)行性延髓麻痹,家族性ALS,常顯遺傳5-10%較散發(fā)性起病早,男女相等,存活期短,無力常先累及下肢30% FALS SOD活性降低,分子遺傳學(xué),15-25% FALS由于存在

19、銅鋅超氧歧化酶SOD1基因的突變（21q22.1），導(dǎo)致氧自由基聚集，細(xì)胞損傷。SOD的功能：參與有氧代謝，抗氧化，清除自由基。SOD突變：影響酶的穩(wěn)定性，半衰期縮短，易在胞內(nèi)蓄積；影響蛋白折疊，降低了與Cu, Zn離子結(jié)合，使Cu離子易與其他蛋白結(jié)合產(chǎn)生毒性。,遺傳性進(jìn)行性脊肌萎縮癥,嬰幼兒常見疾病，常隱遺傳 三種均由5q12-q13.3上的基因決定 運動神經(jīng)元存活基因（SMN），缺失率90-98%，是發(fā)生PMA的先決條件，I

20、：III型含量=25%：40%。成人型可有可無。 ALS無。神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因（NAIP），I型66%缺失，II和III型缺失10%,SMA-Ⅰ 嬰兒型SMA（Werdnig-Hoffman?。?常染色體隱性遺傳，父母常有近親血緣關(guān)系病變限于脊髓前角細(xì)胞，少累及延髓運動核兩種發(fā)病形式： 母體內(nèi)發(fā)?。禾訙p少 出生后哭聲弱 吮奶無力 呼吸吞咽困難 四肢肌張力極低 存活約數(shù)月 出生后發(fā)病：生后數(shù)月-1年內(nèi)發(fā)病。表現(xiàn)肢體

21、無力，肌萎縮，肌張力低下，腱反射消失，關(guān)節(jié)過伸位，蛙腿狀智力正常預(yù)后：病后1-2年內(nèi)死亡,SMA-II 少年型SMA（Wohlfart-Kugelberg- Welander?。?常染色體隱性或顯性遺傳，10%為X性連鎖遺傳。2-17歲發(fā)病，男性略多見，同代男重于女隱匿起病，進(jìn)展緩慢對稱性四肢近端肌肉萎縮和無力，向遠(yuǎn)端發(fā)展鴨步，翼狀肩，Gowers征，腱反射減弱或消失50%以上肌肉跳，肌束顫動部分脊柱側(cè)彎或弓形足先天畸形

22、病情發(fā)展緩慢，病程較長，預(yù)后較佳50%血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高肌肉活檢：肌纖維壞死和增生鑒別診斷：假肥大型、肢帶型進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良,SMA-III 成人型SMA（Wohlfart-Kugelberg- Welander?。?常染色體隱性、顯性、X性連鎖遺傳20-30歲起病兩側(cè)肢體近端肌力減退、肌肉萎縮，下肢明顯，50%患者有面肌及舌肌萎縮病情發(fā)展緩慢，病程較長,延髓脊肌萎縮癥（Kennedy’s disease）,20-

23、40歲起病開始表現(xiàn)為運動后肌肉痙攣，數(shù)年后出現(xiàn)面肌、肩帶、上肢遠(yuǎn)端肌力減退伴肌萎縮；以后下肢近端無力伴肌萎縮；晚期可出現(xiàn)吞咽障礙及發(fā)音困難患者及家族中發(fā)生II型糖尿病的機會多。,遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥,常染色體隱性、顯性兒童起病者多在10歲之前出現(xiàn)癥狀，成人起病者在20-40歲出現(xiàn)癥狀四肢遠(yuǎn)端肌無力伴肌萎縮，下肢較上肢明顯，行走時步態(tài)異常，伴有弓形足等畸形病程發(fā)展緩慢,肩胛型脊肌萎縮癥,I型：常染色體顯性遺傳，30-50歲起病，下肢

24、遠(yuǎn)端肌肉無力伴肌萎縮，有時可出現(xiàn)肢帶肌無力、面肌無力與球麻痹癥狀，發(fā)展緩慢，預(yù)后良好II型：常染色體隱性遺傳，5歲以前發(fā)病，常發(fā)展迅速，預(yù)后差肩腓型SMA伴感覺神經(jīng)病變：常染色體隱性遺傳和顯性遺傳，前者15歲前或者15-30歲起病，上肢帶與下肢遠(yuǎn)端肌肉無力，伴足畸形，下肢遠(yuǎn)端感覺喪失肩腓型SMA伴心肌病：X連鎖隱性遺傳，10歲前起病，表現(xiàn)為下肢無力，步態(tài)異常，有時出現(xiàn)上肢及下肢帶無力，常伴心肌病。,家族性進(jìn)行性延髓麻痹,1 青年型