白藜蘆醇苷與牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液對大鼠間斷鞘內(nèi)注射2﹪羅哌卡因神經(jīng)毒性的影響.pdf

1、國內(nèi)外近年應(yīng)用蛛網(wǎng)膜下腔-硬膜外腔聯(lián)合阻滯的數(shù)量增加，國內(nèi)椎管內(nèi)麻醉約占總麻醉病例的50%（>10，000，000例/年），局麻藥（local anesthetics，LA）中軸與周圍神經(jīng)毒性損傷不僅為臨床麻醉與疼痛治療中的并發(fā)癥，且易引起醫(yī)療糾紛，困擾麻醉或疼痛科醫(yī)師，近年相關(guān)研究與流行病學(xué)調(diào)查報道增多，LA中軸與周圍神經(jīng)毒性成為麻醉學(xué)與疼痛治療學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點。椎管內(nèi)與周圍神經(jīng)阻滯后，有關(guān)其組織病理學(xué)及功能損害確切由LA神經(jīng)毒性所致

2、之發(fā)病率報道，依據(jù)藥物種類、阻滯部位與方法，差異較大，癥狀亦隨之輕重不一。LA的脊神經(jīng)毒性反應(yīng)，近年來對一過性神經(jīng)病學(xué)綜合癥（TNS）極為關(guān)注，其臨床表現(xiàn)為：蛛網(wǎng)膜下腔阻滯后出現(xiàn)下肢疼痛和（或）感覺遲鈍或過敏，可伴有下肢無力、麻木、感覺異?；蚰蜾罅舻壬窠?jīng)癥狀。盡管其發(fā)病機理有多種不同觀點，LA本身對神經(jīng)的毒性為病因之一。持續(xù)時間一般在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯完全恢復(fù)后24h內(nèi)，少數(shù)可達2d或5d甚至10d。 新型酰胺類長效LA羅哌卡因問世

3、以來，隨著其應(yīng)用逐漸增多，布比卡因逐漸減少，LA的急性全身毒性反應(yīng)發(fā)生率呈下降趨勢，尤其急性心血管毒性反應(yīng)發(fā)生率下降更為顯著，但目前尚無充分證據(jù)表明其中軸與周圍神經(jīng)毒性損傷反應(yīng)的發(fā)生明顯減少。因而羅哌卡因中軸與周圍神經(jīng)毒性對運動、感覺功能的損害程度，持續(xù)時間的長短，及可逆性程度大小是目前研究的熱點。尤其較全面了解其病因?qū)W與機理，可為臨床研究LA神經(jīng)毒性的預(yù)防與處理措施提供理論依據(jù)。 絲裂原性活化蛋白激酶（mitogen-acti

4、vated protein kinase，MAPK）屬于絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶大家族，主要包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERKs）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-teminal kinases，JNKs）和p38激酶。部分學(xué)者通過探討LA周圍神經(jīng)毒性損傷與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)LA可通過誘導(dǎo)MAPK相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡，同時發(fā)現(xiàn)p38激酶抑制

5、劑SB203580對利多卡因所致神經(jīng)毒性損傷具有神經(jīng)保護作用，可減少體外培養(yǎng)的神經(jīng)元細胞凋亡。而羅哌卡因是否通過誘導(dǎo)MAPK相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡目前并無研究報道。 白藜蘆醇苷（polydatin，PD）為天然白藜蘆醇（resveratrol，Res）的葡萄糖苷形式，前者在體內(nèi)水解為Res，其能有效抑制p38激酶激活，減少線粒體內(nèi)細胞色素c的釋放，減弱半胱天冬酶復(fù)合物的活化，進而抑制細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)Res可減輕外傷

6、性脊髓損傷，促進神經(jīng)再生及功能恢復(fù)。Res上述作用可否應(yīng)用于防治LA引起的周圍神經(jīng)毒性損傷，尚無研究證實。 牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液（Ext ract f rom Rabbit Skin Inflamed by Vaccinia Virus for Injection，AGC）系在健康家兔皮內(nèi)接種人用牛痘病毒活疫苗，經(jīng)過炎癥和免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的非蛋白性生物活性物質(zhì)，再經(jīng)過提純所得。其具有神經(jīng)修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)作用，對神經(jīng)損傷或其他

7、疾病所致的慢性疼痛、冷感、麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有顯著療效。由于牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液是一個多組分的生物制品藥物，其中存在多種有效成分，進一步確定不同的藥效和藥理作用是一項具有重要學(xué)術(shù)和應(yīng)用價值的研究。本研究探討牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液對LA引起的周圍神經(jīng)毒性損傷是否有緩解作用。 本研究探討羅哌卡因是否通過誘導(dǎo)MAPK相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡，以及PD、AGC對羅哌卡因引起的周圍神經(jīng)毒性損傷的影響，進一步明確他們