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文檔簡(jiǎn)介
1、成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)損傷后神經(jīng)再生能力非常有限,但嗅覺(jué)系統(tǒng)是一個(gè)特例。在嗅覺(jué)系統(tǒng)中,嗅神經(jīng)元(olfactory receptorneurons,ORNs)可以終生不斷更新替換,是研究神經(jīng)發(fā)生的一個(gè)理想模型[1][2][3][4]。目前,關(guān)于嗅覺(jué)系統(tǒng)為什么會(huì)終生具有再生能力;ORNs為什么可以終生不斷更新替換;在嗅覺(jué)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中,嗅鞘細(xì)胞(olfactory enshe
2、athing cells,OECs)如何從嗅上皮向嗅球內(nèi)遷移的;嗅神經(jīng)軸突是如何從嗅上皮長(zhǎng)入嗅球的;OECs與ORNs之間是如何相互作用的;嗅神經(jīng)軸突投射到嗅球后是如何進(jìn)行分選定位的,等等諸多問(wèn)題都還不清楚。深入研究嗅覺(jué)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程將有助于人們深入了解嗅覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育和嗅覺(jué)可塑性的機(jī)理,為探索成年哺乳動(dòng)物CNS不可再生的原因、尋找中樞神經(jīng)損傷新的治療策略提供重要的理論依據(jù)。本研究應(yīng)用多種實(shí)驗(yàn)手段,主要探討嗅覺(jué)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生的機(jī)制問(wèn)題,主
3、要包括以下兩個(gè)方面的內(nèi)容:
1、嘌呤能信號(hào)分子(purinergic signaling)抑制嗅鞘細(xì)胞(olfactoryensheathing cells,OECs)遷移
成年哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷以后再生極為困難,功能恢復(fù)極為有限。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,嗅神經(jīng)是一類比較特殊的神經(jīng),嗅受體神經(jīng)元終生可以不斷再生。一般認(rèn)為,成年后嗅神經(jīng)之所以能夠終生再生可能與該系統(tǒng)內(nèi)嗅鞘細(xì)胞(olfactoryensheath
4、ing cells,OECs)這一類特殊膠質(zhì)細(xì)胞的存在有密切關(guān)系[5][6]。OECs是嗅覺(jué)系統(tǒng)特有的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,它同時(shí)具有雪旺細(xì)胞(提供軸突再生微環(huán)境及髓鞘化作用)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較好的相容性)的特性,是目前已知唯一能同時(shí)存在于中樞(嗅球)和外周(嗅上皮)神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞[7][8][9]。OECs作為嗅神經(jīng)的成鞘細(xì)胞,在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中,它起源于嗅上皮,包裹嗅神經(jīng)軸突束并沿著該軸突遷移,支持和引導(dǎo)它們從外周穿越篩骨
5、板長(zhǎng)入位于中樞的嗅球[7][10][11][12]。嗅鞘細(xì)胞具有促進(jìn)嗅神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、導(dǎo)向以及再生的能力。研究表明,嗅鞘細(xì)胞的遷移對(duì)嗅覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育具有關(guān)鍵性意義。在嗅覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中,嗅神經(jīng)元的遷移,軸突的生長(zhǎng)、再生與靶向等一系列活動(dòng),都與嗅鞘細(xì)胞的定向遷移及遷移距離密切相關(guān)[13][14][15]。然而,目前國(guó)際上對(duì)嗅鞘細(xì)胞遷移的具體調(diào)控機(jī)制了解還十分有限。
嘌呤能信號(hào)分子作為一種信號(hào)分子,在細(xì)胞的信號(hào)傳遞中起重要作用。目前
6、,ATP的生理或病理來(lái)源問(wèn)題已經(jīng)被清楚的闡明了[16][17][18][19]。據(jù)報(bào)道,嗅覺(jué)系統(tǒng)中的ATP是以囊泡的方式由ORNs釋放[19][20][21][22][23][24]。嘌呤能信號(hào)分子參與了膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移過(guò)程。已有研究表明,嘌呤能信號(hào)分子可以作為“宿主組織損傷信號(hào)”(host tissue damage signaling)影響細(xì)胞的遷移[25]。也曾有報(bào)道稱,在嗅神經(jīng)元損傷時(shí)嗅上皮(olfactory epithe
7、lium,OE)中嘌呤能信號(hào)可誘導(dǎo)介導(dǎo)的熱激蛋白的表達(dá),起神經(jīng)保護(hù)作用。但是嘌呤能信號(hào)是否在成體OE的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中對(duì)嗅鞘細(xì)胞的遷移起作用,目前仍未見(jiàn)報(bào)道。
本研究探討了在嗅覺(jué)系統(tǒng)神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中嘌呤能信號(hào)分子的釋放對(duì)OECs遷移的影響。首先,我們應(yīng)用細(xì)胞劃痕遷移實(shí)驗(yàn)和Boyden chamber細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn),證明嘌呤能信號(hào)分子可以抑制體外培養(yǎng)的OECs的遷移。進(jìn)一步采用免疫熒光染色和RT-PCR的方法,發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的OEC
8、s上表達(dá)嘌呤能受體P2Y1和P2Y2,而不表達(dá)其他亞型的嘌呤能受體。采用嘌呤能受體的拮抗劑阻斷嘌呤能信號(hào)分子與其受體的結(jié)合,可以明顯地減輕嘌呤能信號(hào)分子對(duì)OECs遷移的抑制作用。這提示嘌呤能信號(hào)分子抑制OECs遷移的作用應(yīng)該是由P2Y1和P2Y2受體介導(dǎo)的。這些結(jié)果表明,嘌呤能信號(hào)分子可以作用于嗅鞘細(xì)胞上的P2Y1和P2Y2受體,從而抑制嗅鞘細(xì)胞遷移。通過(guò)本課題的研究,我們發(fā)現(xiàn)了調(diào)控嗅鞘細(xì)胞遷移的一個(gè)新的機(jī)制,這有助于加深人們對(duì)嗅鞘細(xì)胞
9、和嗅受體神經(jīng)元相互作用機(jī)理的認(rèn)識(shí),為深入了解神經(jīng)發(fā)育和再生的機(jī)理提供了重要的理論依據(jù),為尋找中樞神經(jīng)疾病和損傷的有效治療策略和治療靶標(biāo)提供了新的突破口。
2、HDACs在嗅上皮神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中的作用及其機(jī)制研究
嗅上皮的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程及其調(diào)控機(jī)制,是嗅覺(jué)發(fā)育生物學(xué)的重要問(wèn)題。嗅受體神經(jīng)元是嗅覺(jué)系統(tǒng)的一級(jí)神經(jīng)元,也是唯一存在于嗅上皮的神經(jīng)元[26]。它接受外界氣味分子刺激,并將信號(hào)向上傳遞至嗅覺(jué)中樞。ORNs是脊椎
10、動(dòng)物中唯一與外周環(huán)境直接接觸的神經(jīng)元,這一特點(diǎn)使得ORNs極易受到損傷。因此,ORNs的發(fā)生對(duì)于維持動(dòng)物正常的嗅覺(jué)功能是非常重要的。哺乳動(dòng)物的ORNs終生都處在不斷地再生過(guò)程中。嗅上皮神經(jīng)發(fā)生是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程,ORNs發(fā)育的每個(gè)階段都受到相應(yīng)的調(diào)控,但是迄今為止并不清楚這一重要過(guò)程的調(diào)控機(jī)制。
染色體核心組蛋白的乙酰化和去乙?;瘜?duì)組蛋白調(diào)控作用極其重要,可以影響增殖、分化及基因沉默等很多生物學(xué)過(guò)程。調(diào)控組蛋白乙?;揎?/p>
11、過(guò)程的組蛋白去乙?;?Histone deacetylases,HDACs),在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著重要作用,參與神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、命運(yùn)決定、分化等多個(gè)過(guò)程[27][28][29]。2005年,MacDonald等人的研究顯示,在嗅上皮干細(xì)胞和嗅受體神經(jīng)元中有HDACs的表達(dá)[30]。這提示,HDACs有可能參與了嗅覺(jué)發(fā)生的過(guò)程,但是目前尚無(wú)這方面的報(bào)道。
在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)HDACs參與了嗅覺(jué)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程。首先
12、,我們通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),HDACs的抑制劑可以降低嗅上皮厚度和細(xì)胞總數(shù)。為了探討HDACs與嗅上皮細(xì)胞增殖的關(guān)系,我們采用了BrdU染色,結(jié)果顯示,在體外和體內(nèi),經(jīng)HDACs抑制劑處理后,嗅上皮的細(xì)胞增殖受到了抑制。為了探討HDACs與嗅上皮神經(jīng)元成熟的關(guān)系,我們采用在體實(shí)驗(yàn)和蛋白印記的方法,發(fā)現(xiàn)HDACs抑制劑可以使小鼠嗅上皮中OMP陽(yáng)性的嗅神經(jīng)元數(shù)目減少且OMP的表達(dá)減少,并且HDACs這種影響嗅上皮細(xì)胞的增殖的作用是通過(guò)Notch
13、2信號(hào)通路起作用的。上述結(jié)果強(qiáng)烈提示,HDACs具有通過(guò)Notch2信號(hào)通路調(diào)控嗅上皮的細(xì)胞增殖和嗅神經(jīng)元的成熟的作用,HDACs活性被抑制將導(dǎo)致嗅上皮細(xì)胞增殖的減弱、嗅神經(jīng)元的成熟被抑制,從而影響嗅上皮的正常形態(tài),導(dǎo)致其厚度降低、細(xì)胞總數(shù)減少。本研究不僅為嗅覺(jué)系統(tǒng)的正常構(gòu)建和維持提供了新的分子機(jī)制,而且為深入了解神經(jīng)發(fā)育和再生的機(jī)理提供重要的理論依據(jù)。
本研究的主要發(fā)現(xiàn)總結(jié)如下:
1.在成體嗅神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中
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