ssrAAV8-Kal對肝纖維化治療作用的初探.pdf

1、肝纖維化為各種慢性肝病進一步發(fā)展并惡化的重要環(huán)節(jié)，若能在肝纖維化階段消除致病因素并給與適當(dāng)治療，對于我國這一肝病大國意義十分重大。肝臟在纖維化過程中，普遍存在缺氧、炎癥、氧化應(yīng)激、門脈高壓和血管增生等癥狀，因此有效的抗纖維化藥物應(yīng)該針對多靶點、多途徑。目前此類藥物大多數(shù)為重組蛋白，需反復(fù)給藥，用藥麻煩。臨床醫(yī)學(xué)研究表明持續(xù)穩(wěn)定劑量給藥比間斷性峰值給藥更為有效、副作用更低，而新興的基因治療技術(shù)恰能實現(xiàn)持續(xù)穩(wěn)定的給藥途徑。
　　本課題

2、的研究目的是以本課題組已有一定研究基礎(chǔ)的ssrAAV2-Kal作為對照，探究ssrAAV8-Kal這一基因藥物對小鼠肝纖維化的療效，分析2型與8型rAAV載體攜帶Kallistatin對肝纖維化的療效的差別及對肝臟的靶向性和體內(nèi)的穩(wěn)定性。
　　本論文研究對象為CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型，通過對小鼠的生長狀態(tài)、肝臟外觀、病理切片、肝功能指標、血清纖維化相關(guān)指標及肝組織中各項指標的檢測與分析，著重探究了ssrAAV2-Kal和ss

3、rAAV8-Kal兩種基因藥物在相同給藥劑量和相同給藥途徑的情況下，對小鼠肝纖維化的療效差別；并通過對各組小鼠在給藥后血清中kallistatin表達經(jīng)時關(guān)系及kallistatin組織分布情況的研究，初步探討了ssrAAV8-Kal在肝纖維化治療效果上優(yōu)于ssrAAV2-Kal的原因。
　　研究表明：在相同的給藥劑量和給藥方式的條件下，ssrAAV8-Kal對小鼠肝纖維化的療效比ssrAAV2-Kal更明顯（基于病理切片、血清指

4、標、肝組織指標等檢測與數(shù)據(jù)綜合分析），多項指標趨于恢復(fù)正常水平；而ssrAAV8-Kal療效更好的主要原因是ssrAAV8-Kal在體內(nèi)的抗原清除率較ssrAAV2-Kal低，從而得以高效表達。研究結(jié)果表明 ssrAAV8-Kal治療組肝臟中 kallistatin含量（8.0×104 pg/mL）比ssrAAV2-Kal治療組（7.9×105 pg/mL）高出約10倍，這是其對肝纖維化的療效更佳的關(guān)鍵因素。
　　本論文通過 ss