淫羊藿苷通過肺血管平滑肌cGMP途徑治療慢性肺動脈高壓的實驗研究.pdf

1、背景和目的: 特發(fā)性肺高壓(IPAH)是一種惡性肺血管疾病，目前尚無確切的發(fā)病機(jī)制，其藥物治療非常局限。近年來發(fā)現(xiàn)西地那非能使局部cGMP濃度增高，增加局部一氧化氮(NO)濃度，使肺動脈擴(kuò)張，有效降低肺動脈壓力。在對動脈性勃起功能障礙大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)中藥淫羊藿苷能選擇性對cGMP產(chǎn)生影響，使NO擴(kuò)張血管的作用加強，從而改善勃起功能障礙。且藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷在肺組織中分布最廣。本研究的目的是利用野百合堿(MCT)誘發(fā)的慢性肺動脈高

2、壓(MCT-PAH)大鼠模型，利用有刨血流動力學(xué)、組織病理學(xué)、ELISA法等檢測方法，評價淫羊藿苷對MCT-PAH大鼠的肺動脈壓力、平均肺動脈壓、右心室指數(shù)、血漿cGMP濃度及生存率的影響作用。
　　 實驗方法:本研究采用野百合堿溶液60mg/kg皮下注射誘導(dǎo)大鼠肺動脈高壓模型。3周末采用右心導(dǎo)管法測定右心室收縮壓(RVSP)的變化，從而確定模型的的可靠性。大鼠隨機(jī)分為Control組6只、MCT組20只、ICA-1組15只、I

3、CA-2組15只、SILD組10只。自注射MCT后第22天起ICA-1組予淫羊藿苷10mg/kg灌胃、ICA-2組予淫羊藿苷20mg/kg灌胃、SILD組予西地那菲25mg/kg灌胃，其余各組灌胃1-2ml生理鹽水，每天1次，連續(xù)兩周，每周稱重1次，根據(jù)體重調(diào)整藥物劑量。全程觀察大鼠生存情況。5周末用有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測方法測定右心室收縮壓(RVSP)、右心室舒張壓(RVDP)，以舒張壓+1/3脈壓差為平均肺動脈壓(m PAP)。以右心室

4、游離壁重量除以左心室包括室間隔的重量，判斷右心室肥厚程度。采用ELISA法測定血漿cGMP濃度。病理切片做HE染色觀察肺小動脈中膜厚度、管腔及右心室心肌情況。
　　 結(jié)果:
　　 1.生存率分析;5周的生存率MCT組為40％、ICA-1組為46.67％;ICA-2組為53.33％、SILD組共為77.78％;Control組無大鼠死亡。
　　 2.有創(chuàng)血流動力學(xué)結(jié)果:與正常組比較，5周末MCT組、ICA-1組、I

5、CA-2組、SILD組RVSP、mPAP均明顯升高;與MCT組比較，SILD組RVSP、m PAP均下降，ICA-1組、ICA-2組則無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 3.右心室肥厚程度的判定結(jié)果:與正常組比較，5周末MCT組、ICA-1組、ICA-2組、SILD組右心室指數(shù)明顯升高;與MCT組比較，SILD組右心室指數(shù)下降，ICA-1組、ICA-2組則無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。
　　 4.血漿cGMP濃度結(jié)果:血漿cGMP濃度MCT組

6、為3.07±0.97nmol/L、ICA-1組為3.44±0.23nmol/L、ICA-2組為3.38±0.07nmol/L，較正常組(7.24±0.32nmol/L)明顯下降; SILD組為9.92±0.22nmol/L，較正常組明顯升高。
　　 5.組織病理學(xué)檢測:MCT組、ICA-1組、ICA-2組肺微小動脈中膜明顯增厚，管腔變窄，SILD組則有所減輕;注射野百合堿后大鼠右室心肌心肌纖維變細(xì)、縱橫紋理模糊，心肌間質(zhì)細(xì)胞增多