優(yōu)化人α-突觸核蛋白核酸疫苗免疫M(jìn)PTP帕金森病小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究.pdf

1、重慶醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文優(yōu)化人α突觸核蛋白核酸疫苗免疫M(jìn)PTP帕金森病小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究姓名：王法祥申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：神經(jīng)病學(xué)指導(dǎo)教師：彭國(guó)光20090401重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文(1～60)包含四個(gè)不完全重復(fù)序列，易形成兩性螺旋。NAC區(qū)(6l～95)為中心區(qū)，是Qsyn序列中疏水性最強(qiáng)的一段。羧基端(96～140)富含酸性氨基酸，如脯氨酸，帶有大量負(fù)電倚，與正常狀態(tài)下Qsyn保持無(wú)規(guī)則卷曲狀態(tài)有關(guān)。asyn

2、蛋白中的這三種結(jié)構(gòu)域是否具有不同的免疫效價(jià)對(duì)疫苗的神經(jīng)免疫防護(hù)效果是否有不同的影響因此對(duì)Qsyn蛋白結(jié)構(gòu)和功能的了解，會(huì)對(duì)核酸疫苗的優(yōu)化構(gòu)建，以及疫苗的免疫效果造成重要的影響。我們初期研究中，盡管發(fā)現(xiàn)核酸疫苗免疫治療MPTP慢性帕金森病模型小鼠取得了一定的效果。但是，由于Qsyn分子量?jī)H14kD，只有140個(gè)氨基酸殘基組成的小分子蛋白質(zhì)。因Q—syn分子量小，免疫活性弱，需要較大劑量才能誘導(dǎo)足夠的免疫效應(yīng)。IgKappa鏈信號(hào)肽(Igk

3、sp)可使細(xì)胞內(nèi)hQsyn向細(xì)胞外移動(dòng)，增)JHhQ—syn的分泌能力，必將會(huì)有助于抗體效價(jià)的提高，促使更多的異常聚集的Q—syn蛋白被降解和清除。因此，在hQsyn基礎(chǔ)之上增and鼠Igksp基因序列，構(gòu)建高效分泌型hQsyn真核表達(dá)載體，增強(qiáng)免疫治療效果，提升疫苗的安全性，成為了我們深入研究的重點(diǎn)內(nèi)容。異常聚集的Qsyn可以通過(guò)泛素蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體途徑降解和清除。在PD發(fā)病中，asyn的降解通路受損可引起Qsyn的異常聚集，形成