XIAP、Smac表達與直腸癌術(shù)前放療敏感性的相關(guān)性研究.pdf

1、結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率仍在不斷上升。結(jié)直腸癌中，直腸癌占了較大比重，且以中下段為主。中下段直腸癌術(shù)后容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，預(yù)后較其他部位的大腸癌差。雖然近年來隨著全直腸系膜切除(TME)技術(shù)的推廣，中下段直腸癌局部復(fù)發(fā)率已明顯下降，但仍維持在10～15﹪。術(shù)前放療的應(yīng)用可以使腫瘤退縮，起到降期、提高腫瘤切除率的作用，而更為重要的是，術(shù)前放療能夠減少腫瘤局部復(fù)發(fā)、提高局控率，甚至還可增加保留肛門括約肌的機會，因而在臨

2、床上得到較為廣泛的應(yīng)用，并逐漸成為直腸癌綜合治療的重要部分。但是，臨床發(fā)現(xiàn)，同為局部晚期直腸癌患者接受術(shù)前放療，其病理反應(yīng)從腫瘤完全消失、明顯退縮、部分退縮、輕微退縮到無反應(yīng)，療效相差甚多。術(shù)前放療后腫瘤退縮有明顯效果、部分效果和效果不明顯的病人所占比例各家報道不一，大致各占1/3。顯然，后者在術(shù)前放療中獲益極少，甚至只增加了治療毒性反應(yīng)。因此，掌握直腸癌術(shù)前放療敏感性的影響因素，尋找與放療敏感性相關(guān)的生物學標志物，有助于篩選合適的病例

3、，避免過度、不恰當?shù)闹委煟源_定個體化的綜合治療方案。 細胞凋亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，而輻射誘導(dǎo)細胞凋亡更是放射治療殺滅腫瘤的主要形式，因而凋亡途徑與放療敏感性密切相關(guān)。X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)是近年發(fā)現(xiàn)的抗凋亡活性最強的凋亡抑制蛋白家族成員，主要通過抑制凋亡執(zhí)行因子半胱天冬酶家族(caspase)而發(fā)揮抗凋亡功能。第二個線粒體來源的胱氨酸酶激活劑(Smac/DIABLO)是2000年才發(fā)現(xiàn)的一種存在于線粒體的

4、細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白，它通過N末端的Ala-Vai-Pro-Ile序列與多種IAP包括XIAP、cIAP<,1>、cIAP<,2>和survivin等的BIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合，從而抑制IAPs的抗凋亡活性，其中以拮抗XIAP的作用最為重要。作為細胞凋亡途徑中的重要調(diào)控蛋白，目前許多基礎(chǔ)研究均證實XIAP、Smac與腫瘤細胞的輻射敏感性相關(guān)，針對XIAP、Smac的治療可以改善腫瘤細胞的輻射敏感性。但是，XIAP、Smac與直腸癌術(shù)前放療敏感性的關(guān)

5、系如何，至今國內(nèi)外尚未見有報道。本研究通過免疫組織化學方法檢測直腸癌治療前活檢標本和手術(shù)后切除標本中XIAP、Smac蛋白的表達水平，分析XIAP、Smac蛋白表達水平與術(shù)前放療后病理反應(yīng)程度的相關(guān)性，以及在放療前后蛋白表達水平的變化，探討XIAP、Smac與直腸癌術(shù)前放療敏感性的關(guān)系。 第一章 XIAP、Smac在結(jié)直腸癌組織中的表達及臨床意義 目的：探討XIAP、Smac在結(jié)直腸癌組織中的表達及其與各臨床病理因素的關(guān)

6、系。 資料與方法：收集中山大學腫瘤防治中心1996年1月～1999年12月間收治的92例結(jié)直腸癌患者資料，應(yīng)用組織芯片技術(shù)和免疫組織化學方法檢測腫瘤組織和癌旁組織中XIAP、Smac蛋白的表達水平，分析其表達水平與臨床病理因素以及預(yù)后的關(guān)系。 結(jié)果：XIAP、Smac蛋白在結(jié)直腸癌組織中的陽性率分別為92.4﹪和93.5﹪，高于癌旁組織(分別為33.3﹪和71.4﹪)，且均與腫瘤T分期呈負相關(guān)，但是XIAP、Smac表達

7、與患者性別、年齡、病程、部位、腫瘤大小、組織類型、分化程度、N分期、DLlkes分期以及預(yù)后之間沒有明顯相關(guān)性，而腫瘤組織中XIAP表達水平與Smac表達水平兩者間呈正相關(guān)。 結(jié)論：XIAP、Smac蛋白在結(jié)直腸癌組織中普遍表達，且其表達水平均與腫瘤T分期相關(guān)，但與預(yù)后無明顯相關(guān)。 第二章影響直腸癌術(shù)前放療敏感性的多因素分析 目的：了解直腸癌術(shù)前放療效果，探討影響直腸癌術(shù)前放療病理反應(yīng)程度的臨床病理因素。

8、 資料與方法：回顧分析中山大學腫瘤防治中心2002年1月～2006年12月xIAP、Smac表達與直腸癌術(shù)前放療敏感性的相關(guān)性研究期間接受術(shù)前放療的79例直腸癌患者，評價其放療后的病理反應(yīng)程度，logistic回歸分析影響直腸癌術(shù)前放療病理反應(yīng)程度的臨床病理因素。 結(jié)果：直腸癌術(shù)前放療有效者占73.4﹪，放療后達到病理完全緩解(pCR)者占12.7﹪。單因素分析表明，患者年齡(以50歲為界)、腫瘤最大直徑(以5.0cm為界)、臨

9、床Dukes分期與直腸癌術(shù)前放療敏感性相關(guān)，Logistie回歸分析結(jié)果則顯示年齡和臨床Dukes分期是直腸癌術(shù)前放療敏感性的獨立影響因子，而放療后病理完全緩解率則與患者是否接受聯(lián)合化療有關(guān)。 結(jié)論：直腸癌術(shù)前放療近期效果良好，年齡和臨床Dukes分期是直腸癌術(shù)前放療敏感性的獨立影響因子，是否接受聯(lián)合化療影響直腸癌術(shù)前放療后病理完全緩解率。 第三章 XIAP、Smac表達預(yù)測直腸癌術(shù)前放療敏感性 目的：探討XIA

10、P、Smac蛋白表達水平與直腸癌術(shù)前放療病理反應(yīng)程度的關(guān)系。 資料與方法：回顧分析中山大學腫瘤防治中心2002年1月～2006年12月期間接受術(shù)前放療的42例直腸癌患者，評價其放療后病理反應(yīng)程度，免疫組織化學方法檢測治療前活檢標本和手術(shù)后切除標本中XIAP、Smac蛋白的表達水平，分析活檢組織中XIAP、Smac蛋白表達水平與放療后病理反應(yīng)程度的相關(guān)性，以及在放療前后蛋白表達水平的變化。 結(jié)果：直腸癌組織中Smac蛋白的