腎上腺腫瘤和膀胱癌發(fā)病中環(huán)氧合酶-2的表達(dá)及作用機(jī)理研究.pdf

1、研究背景:
　　在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中,膀胱癌和腎上腺腫瘤受到較多關(guān)注。膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,復(fù)發(fā)率高、治療費(fèi)用貴,現(xiàn)有的方法不能很好地控制疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展,迫切需要制定更有效地預(yù)防/治療膀胱癌的方法。腎上腺腫瘤雖然發(fā)病率不高,但圍手術(shù)期處理、病理特征、疾病預(yù)后都具有特殊性,對(duì)患者的生命構(gòu)成潛在的威脅。本研究圍繞膀胱癌和腎上腺腫瘤診治中的熱點(diǎn)和難點(diǎn),從非可控炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的角度著手,對(duì)膀胱癌的干預(yù)方法、腎上腺嗜鉻細(xì)

2、胞瘤的預(yù)后判斷提出自己的見解;此外,針對(duì)腎上腺庫欣腺瘤圍手術(shù)期處理、手術(shù)方法等方面存在的問題,也進(jìn)行研究和探討。
　　研究目的:
　　1.探討非可控性炎癥通路中的關(guān)鍵酶——環(huán)氧合酶-2在膀胱癌發(fā)病過程中的作用和表達(dá)情況,并對(duì)環(huán)氧合酶-2抑制劑抗膀胱癌的作用機(jī)理進(jìn)行研究;
　　2.探討環(huán)氧合酶-2在良、惡性腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤中的表達(dá)情況及其影響因素,以提高對(duì)惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的認(rèn)識(shí),為疾病的診治提供新的標(biāo)記物和靶點(diǎn);
　

3、　3.探討腎上腺庫欣腺瘤的圍手術(shù)期處理、手術(shù)方法改進(jìn)以及治療效果,以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率,在保證治療效果的前提下提高手術(shù)安全性。
　　材料和方法:
　　1.通過膀胱內(nèi)灌注N-甲基亞硝基脲誘導(dǎo)大鼠膀胱癌模型,分別在誘導(dǎo)開始前和誘導(dǎo)完成后給予環(huán)氧合酶-2抑制劑塞來昔布,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取血檢測(cè)各組動(dòng)物的肝腎功能、C反應(yīng)蛋白,記錄各組大鼠膀胱病理改變,使用免疫組化的方法檢測(cè)膀胱組織環(huán)氧合酶-2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶的表

4、達(dá)情況,并采用DNA片段末端標(biāo)記的方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況。
　　2.選取具有完整的臨床、病理和隨訪資料的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者存檔石蠟標(biāo)本(包括良性嗜鉻細(xì)胞瘤21例,惡性嗜鉻細(xì)胞瘤17例),另取20例因良性腎臟病變行腎切除時(shí)獲取的同側(cè)正常腎上腺組織作為對(duì)照組,運(yùn)用免疫組化學(xué)方法,檢測(cè)良、惡性嗜鉻細(xì)胞瘤及對(duì)照組中環(huán)氧合酶-2、類肝素酶-1和微血管密度的表達(dá)情況。
　　3.回顧性分析因腎上腺腫瘤、庫欣綜合癥在我院行手術(shù)治療的患者的病

5、史資料和隨訪資料,對(duì)患者的一般資料、腫瘤的體積與位置、手術(shù)前的合并癥、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中情況和術(shù)后恢復(fù)情況等進(jìn)行分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS11.5軟件進(jìn)行,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　研究結(jié)果:
　　1.在N-甲基亞硝基脲誘導(dǎo)的大鼠膀胱癌中,環(huán)氧合酶-2的陽性表達(dá)顯著增高,預(yù)防性給予環(huán)氧合酶-2抑制劑能夠明顯降低其表達(dá),降低膀胱癌的發(fā)生率(僅為13.3％),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)情況與環(huán)氧合酶-2的表達(dá)呈正

6、相關(guān),細(xì)胞凋亡的發(fā)生率隨著藥物濃度的增高明顯增加。治療性給予環(huán)氧合酶-2抑制劑雖能縮小膀胱癌的體積,但不影響N-甲基亞硝基脲的誘導(dǎo)成瘤率,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)情況與安慰劑組相比明顯降低,但是環(huán)氧合酶-2的表達(dá)情況卻沒有明顯變化。
　　2.環(huán)氧合酶-2和類肝素酶-1在惡性嗜鉻細(xì)胞瘤中的表達(dá)明顯增高,顯著高于其在良性嗜鉻細(xì)胞瘤和正常腎上腺組織中的表達(dá),惡性嗜鉻細(xì)胞瘤中微血管密度的表達(dá)情況明顯高于其在良性嗜鉻細(xì)胞瘤和正常腎上腺組織中的

7、表達(dá)。類肝素酶-1的表達(dá)情況與環(huán)氧合酶-2、微血管密度的表達(dá)情況呈現(xiàn)正相關(guān)。
　　3.腎上腺部分切除手術(shù)治療腎上腺腺瘤型庫欣綜合癥安全有效,治愈率達(dá)97.8％,手術(shù)前的合并癥在手術(shù)后也有不同程度改善,高血壓、糖尿病和肥胖的緩解率分別為53.1％、25.9％和58.3％。開放手術(shù)術(shù)中并發(fā)癥的發(fā)生率為9.1％,而使用后腹腔鏡技術(shù)能明顯降低手術(shù)過程中并發(fā)癥的發(fā)生率,為1.7％。
　　結(jié)論:
　　1.非可控性炎癥中的主要通路環(huán)

8、氧合酶-2通路在N-甲基亞硝基脲誘導(dǎo)的大鼠膀胱尿路上皮惡性轉(zhuǎn)化中起了重要的作用,預(yù)防性給予環(huán)氧合酶-2抑制劑能夠通過環(huán)氧合酶-2依賴的途徑阻斷這一進(jìn)程;但當(dāng)膀胱已存在惡性病變時(shí),給予抑制劑效果有限,并且這一效應(yīng)似乎是環(huán)氧合酶-2非依賴的。
　　2.類肝素酶-1可能是通過提高環(huán)氧合酶-2的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。類肝素酶-1和環(huán)氧合酶-2的高表達(dá)有望成為判斷嗜鉻細(xì)胞瘤生物學(xué)行為的重要指標(biāo),并且類肝素酶-1和環(huán)氧合酶-2可能是惡