結(jié)腸腫瘤中UGT1A及其信號轉(zhuǎn)導途徑相關(guān)因子的表達與意義.pdf

1、研究背景:結(jié)腸癌的發(fā)生是一個多階段的，涉及多種基因改變的逐漸演變的復(fù)雜過程，涉及到許多癌基因的激活以及抑癌基因的失活或缺如。然而，近來大量研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌的發(fā)生不僅與基因-基因，飲食因素-基因、環(huán)境因素-基因的作用有密切關(guān)系，并且有關(guān)后者的研究已成為探討結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的熱點。目前人們飲食結(jié)構(gòu)、飲食習慣及環(huán)境因素的改變，致癌物質(zhì)對人體的危害越來越大，機體對致癌物質(zhì)的代謝解毒就顯得很重要。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuron

2、osyltransferases UGTs)是生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ時相中最重要的代謝酶，能夠催化酚類、醇類、胺類等各種化學物質(zhì)的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)，使其易溶于水，隨尿和膽汁排出體外。以往認為UGTs與肝臟疾病發(fā)生有密切聯(lián)系，但UGTs在肝外組織也有表達，如胃腸道、膽囊、膀胱等。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，UGTs在結(jié)腸癌細胞和組織中表達均下調(diào)，并且與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。目前有關(guān)內(nèi)源性和外源性物質(zhì)對UGTs的調(diào)節(jié)研究較多，而其內(nèi)在的信號轉(zhuǎn)導途徑研究較

3、少。Keap1-Nrf2-ARE信號轉(zhuǎn)導通路是UGTs調(diào)節(jié)的主要通路，Nrf2通過核內(nèi)轉(zhuǎn)位對UGT1A進行直接調(diào)節(jié)，而Keap1與Nrf2偶聯(lián)在細胞質(zhì)中，阻止Nrf2的核內(nèi)轉(zhuǎn)位，發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用。Nrf2/Keap1系統(tǒng)是機體應(yīng)對氧化應(yīng)激及致癌物質(zhì)的防御系統(tǒng)，肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌及胰腺癌中兩者表達調(diào)節(jié)異常，與癌癥發(fā)生發(fā)展有聯(lián)系。在腫瘤中Keap1-Nrf2作用異常、Nrf2的高表達以及Keap1和Nrf2基因突變，這些可能均與腫瘤的

4、發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Keap1-Nrf2-ARE信號轉(zhuǎn)導通路對結(jié)腸癌組織中UGTs的表達調(diào)節(jié)的研究較少，并且對UGTs研究多集中在結(jié)腸癌中，結(jié)腸腺瘤作為癌前病變與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)，UGTs在結(jié)腸腺瘤中的表達變化能為預(yù)防癌癥發(fā)生提供新的方向。本實驗主要對結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸腺癌組織中UGT1A、Nrf2、Keap1蛋白表達及其與結(jié)腸腺癌臨床病例資料聯(lián)系進行研究，探索Nrf2/Keap1系統(tǒng)的表達狀況，為結(jié)腸腺癌發(fā)生發(fā)展的機制研究及干預(yù)性防治提供理論

5、依據(jù)。
　　 研究目的:觀察UGT1A蛋白及其信號轉(zhuǎn)導途徑相關(guān)因子Nrf2、Keap1蛋白在正常結(jié)腸黏膜組織，結(jié)腸腺瘤組織及結(jié)腸腺癌組織中的表達變化，并觀察其與臨床病理特征的關(guān)聯(lián)性，探討其與結(jié)腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展的聯(lián)系。
　　 研究方法:應(yīng)用免疫組織化學PV法檢測24例正常結(jié)腸黏膜組織，30例結(jié)腸腺瘤組織，77例結(jié)腸腺癌組織中UGT1A，Nrf2，Keap1蛋白表達。
　　 研究結(jié)果:UGT1A在正常結(jié)腸黏膜、結(jié)腸腺

6、瘤、結(jié)腸腺癌組織中的陽性表達率分別為83.3％(20/24)、80.0％(24/30)和53.2％(41/77)，腺癌組織中UGT1A陽性表達率明顯低于前兩者（P值均＜0.05）。而Nrf2在結(jié)腸腺瘤[70.0％(21/30)]及腺癌組織[87.0％(67/77)]中的陽性表達率明顯高于正常結(jié)腸黏膜組織[41.7％(10/24)]，且腺癌中的陽性率亦高于腺瘤組織，P值均為0.000。Keap1的陽性表達率在結(jié)腸腺癌組織中為61.0％(4

7、7/77)，高于正常結(jié)腸黏膜組織中的54.2％(13/24)(P=0.040)，而低于結(jié)腸腺瘤組織中的70.0％(21/30)(P=0.002)。UGT1A及Nrf2的表達與結(jié)腸腺癌各臨床病理特征無明顯關(guān)聯(lián)性（P值均＞0.05），而Keap1的陽性表達率在結(jié)腸腺癌各分化程度及浸潤程度分層間的差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）。Nrf2/Keap1兩者在腺瘤及腺癌組織中表達均無相關(guān)性（r=0.067,P=0.723; r=0.042,