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1、腫瘤細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)快速生長(zhǎng),壓迫血管,導(dǎo)致機(jī)體組織內(nèi)缺氧,缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)作為缺氧微環(huán)境下的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因此HIF-1成為一個(gè)重要的抗癌藥物的靶標(biāo)。來(lái)源于唇形科植物丹參根莖的菲醌類(lèi)化合物二氫丹參酮Ⅰ,由于在中草藥中具有抗腫瘤、抗菌的價(jià)值而被廣泛研究。然而二氫丹參酮Ⅰ以HIF-1為藥物靶標(biāo)的抗腫瘤活性的分子機(jī)制尚不明確。
首先,通過(guò)熒光素酶報(bào)告基因(Luciferase reporter as
2、say)實(shí)驗(yàn)證明二氫丹參酮Ⅰ抑制宮頸癌(HeLa)細(xì)胞中HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性;通過(guò)免疫印跡(WesternBlot)實(shí)驗(yàn)證明二氫丹參酮Ⅰ以劑量依賴性的方式抑制缺氧條件下HeLa細(xì)胞中HIF-1α的活化,然而對(duì)內(nèi)參Topo-Ⅰ的蛋白表達(dá)沒(méi)有影響;通過(guò)免疫熒光實(shí)驗(yàn)再一次證明二氫丹參酮Ⅰ抑制缺氧誘導(dǎo)下細(xì)胞核內(nèi)HIF-1α蛋白的積累。其次,通過(guò)免疫印跡實(shí)驗(yàn)證明二氫丹參酮Ⅰ不是通過(guò)加速HIF-1α蛋白的降解和抑制HIF-1α mRNA的表達(dá),而
3、是通過(guò)調(diào)控磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)通路抑制HIF-1α蛋白的合成,使HIF-1α蛋白不能在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。在PI3K/mTOR/p70S6K和ERK信號(hào)通路中,二氫丹參酮Ⅰ劑量性地降低了磷酸化-mTOR、磷酸化-p70S6K、磷酸化-真核細(xì)胞起始因子4E(eIF4E)、磷酸化-eIF4E結(jié)合蛋白-1(4E-BP1)、磷酸化-細(xì)胞信號(hào)外
4、調(diào)節(jié)激酶-1/2(ERK1/2)蛋白的表達(dá),而對(duì)mTOR、p70S6K、4E-BP1、eIF4E、 ERK1/2總蛋白的表達(dá)沒(méi)有影響。隨后,通過(guò)免疫印跡、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)證明二氫丹參酮Ⅰ抑制HIF-1α相關(guān)靶基因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT-1)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)的表達(dá);通過(guò)MTT細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)證明二氫丹參酮Ⅰ使腫瘤細(xì)胞停滯在G1期
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