基于PubChem數據庫的CRM1抑制劑虛擬篩選及對痤瘡治療的應用.pdf

1、專業(yè)碩士學位論文基于PubChem數據庫的CRM1抑制劑虛擬篩選及對痤瘡治療的應用ThevirtualscreeningofCRM1inhibitorsbasedonPubChemdatabaseandtheapplicationforacnetreatment作者姓名：三鎣坦學科、專業(yè)：生塑工猩學號：313—180—21指導教師：塹丞壺副塾塑完成日期：2Q!三：Q三：Q!大連理工大學DatianUniversityofTechnolo

2、gy大連理工大學專業(yè)碩士學位論文摘要共價抑制劑小分子，是一類通過共價鍵與靶蛋白發(fā)生不可逆結合，進而發(fā)揮生物學功能的抑制劑。CRMl屬于核孔蛋白B家族，是一種普遍存在的轉運受體蛋白，通過一個疏水的核輸出信號多肽序列①1x2，3一①2一X2，3一①3X04結合貨物，將其從細胞核轉運至細胞質。CRMl的抑制劑能夠與CRMl上的Cys528發(fā)生邁克爾加成反應來抑制其轉運能力，大多數情況下這種結合是不可逆的。計算機輔助藥物設計是一種新興的用于分子

3、藥物設計和優(yōu)化的技術。它綜合了計算機化學和分子藥理學等多種學科，運用一定的程序在計算機上模擬配體與受體之間的結合過程。該技術具有設計藥物周期短、節(jié)約實驗成本的特點。痤瘡是一種好發(fā)于面部的皮膚病，由于其治療過程具有反復性，因此這種疾病困擾了很大一部分青春期的患者。因此設計和運用靶向CRMl蛋白的天然共價抑制劑治療痤瘡變得尤為重要。本研究首先將一藥效團在PubChem數據庫中進行了垂釣，然后通過AutoDockTools分子對接軟件對含有該

4、藥效團的結構和CRMl進行了分子對接，隨后選取了Parthenolide和Tripolide進行了分子動力學模擬。最后我們對番木瓜種子中含有靶向CRMl蛋白的天然共價抑制劑的成分進行了提取，并將其應用到兔耳痤瘡模型中觀察其治療效果。通過以上實驗方法，我們得到了如下結論：(1)在PubChem提供的所有數據庫中，共有86個數據庫中含有具有該藥效團結構的化合物，化合物共有334個；(2)分子對接結束后，我們從中選取了打分最好的10種結構來進

5、一步分析，并將10種結構與LeptomycinB和CRMlNES結合口袋的相互作用進行比較分析，結果表明這10種結構在理論上能夠成為有效的CRMl抑制劑。(3)分子動力學模擬表明Parthenolide、Triptolide的結合模式均與LeptomycinB的結合模式相類似，CRMl／Triptolide與的相互作用明顯優(yōu)于CRMl／Parthenolide，可以對其進行活性等具體實驗來進行驗證。(4)番木瓜種子提取物在治療痤瘡方面表