基于PubChem數(shù)據(jù)庫的CRM1抑制劑虛擬篩選及對(duì)痤瘡治療的應(yīng)用.pdf

1、專業(yè)碩士學(xué)位論文基于PubChem數(shù)據(jù)庫的CRM1抑制劑虛擬篩選及對(duì)痤瘡治療的應(yīng)用ThevirtualscreeningofCRM1inhibitorsbasedonPubChemdatabaseandtheapplicationforacnetreatment作者姓名：三鎣坦學(xué)科、專業(yè)：生塑工猩學(xué)號(hào)：313—180—21指導(dǎo)教師：塹丞壺副塾塑完成日期：2Q!三：Q三：Q!大連理工大學(xué)DatianUniversityofTechnolo

2、gy大連理工大學(xué)專業(yè)碩士學(xué)位論文摘要共價(jià)抑制劑小分子，是一類通過共價(jià)鍵與靶蛋白發(fā)生不可逆結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能的抑制劑。CRMl屬于核孔蛋白B家族，是一種普遍存在的轉(zhuǎn)運(yùn)受體蛋白，通過一個(gè)疏水的核輸出信號(hào)多肽序列①1x2，3一①2一X2，3一①3X04結(jié)合貨物，將其從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。CRMl的抑制劑能夠與CRMl上的Cys528發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)來抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)能力，大多數(shù)情況下這種結(jié)合是不可逆的。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是一種新興的用于分子

3、藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化的技術(shù)。它綜合了計(jì)算機(jī)化學(xué)和分子藥理學(xué)等多種學(xué)科，運(yùn)用一定的程序在計(jì)算機(jī)上模擬配體與受體之間的結(jié)合過程。該技術(shù)具有設(shè)計(jì)藥物周期短、節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本的特點(diǎn)。痤瘡是一種好發(fā)于面部的皮膚病，由于其治療過程具有反復(fù)性，因此這種疾病困擾了很大一部分青春期的患者。因此設(shè)計(jì)和運(yùn)用靶向CRMl蛋白的天然共價(jià)抑制劑治療痤瘡變得尤為重要。本研究首先將一藥效團(tuán)在PubChem數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了垂釣，然后通過AutoDockTools分子對(duì)接軟件對(duì)含有該

4、藥效團(tuán)的結(jié)構(gòu)和CRMl進(jìn)行了分子對(duì)接，隨后選取了Parthenolide和Tripolide進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬。最后我們對(duì)番木瓜種子中含有靶向CRMl蛋白的天然共價(jià)抑制劑的成分進(jìn)行了提取，并將其應(yīng)用到兔耳痤瘡模型中觀察其治療效果。通過以上實(shí)驗(yàn)方法，我們得到了如下結(jié)論：(1)在PubChem提供的所有數(shù)據(jù)庫中，共有86個(gè)數(shù)據(jù)庫中含有具有該藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)的化合物，化合物共有334個(gè)；(2)分子對(duì)接結(jié)束后，我們從中選取了打分最好的10種結(jié)構(gòu)來進(jìn)

5、一步分析，并將10種結(jié)構(gòu)與LeptomycinB和CRMlNES結(jié)合口袋的相互作用進(jìn)行比較分析，結(jié)果表明這10種結(jié)構(gòu)在理論上能夠成為有效的CRMl抑制劑。(3)分子動(dòng)力學(xué)模擬表明Parthenolide、Triptolide的結(jié)合模式均與LeptomycinB的結(jié)合模式相類似，CRMl／Triptolide與的相互作用明顯優(yōu)于CRMl／Parthenolide，可以對(duì)其進(jìn)行活性等具體實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。(4)番木瓜種子提取物在治療痤瘡方面表