抗腫瘤藥物九節(jié)龍?jiān)碥誌的分離純化、結(jié)構(gòu)修飾及藥效學(xué)初步研究.pdf

1、目前，惡性腫瘤已經(jīng)成為一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，癌癥患者不斷增多，全球每年新增腫瘤病人900萬(wàn)，死亡600多萬(wàn)，已成為僅次于心血管病的第二大殺手。治療惡性腫瘤的化療藥物存在副作用大、腫瘤細(xì)胞耐藥等問(wèn)題，使得臨床應(yīng)用受到一定限制，因此尋找高效低毒的抗腫瘤藥物乃是當(dāng)務(wù)之急。隨著中草藥治療腫瘤研究的不斷深入，其獨(dú)特的療效和較低的毒副作用，越來(lái)越引起人們的關(guān)注。以天然活性成分為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，從而發(fā)現(xiàn)一些新的具有良好生物活性

2、和低生物毒性的化合物，成為發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物的有效途徑。
　　九節(jié)龍?jiān)碥闸瘢ˋrdipusillosideⅠ，ADSⅠ）是從天然植物九節(jié)龍中提取分離得到的一種結(jié)構(gòu)新穎的皂苷類化合物，具有一定的抗腫瘤活性，但是活性較低、毒性較大、不適合注射給藥。因此，本文首先提取分離九節(jié)龍?jiān)碥誌，并以此為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，再進(jìn)一步研究九節(jié)龍?jiān)碥闸窦捌溲苌锏目鼓[瘤活性。本文主要完成了以下研究工作：
　　一、九節(jié)龍?jiān)碥誌的提取、分離和純化<

3、br>　　本文通過(guò)對(duì)九節(jié)龍?jiān)碥誌的提取分離工藝的研究，建立了一種將提取工藝與色譜分離相結(jié)合的分離九節(jié)龍?jiān)碥誌單體的方法，篩選出了的最佳提取條件是：75％乙醇，第一次8倍量（g/mL）提取4h，第二次6倍量（g/mL）提取3h，提取所得九節(jié)龍?jiān)碥誌的干浸膏得率94％；制備色譜條件：色譜條件：色譜柱（10.0mm×250mm，sinochromODS-BP為柱填充料）；流動(dòng)相：甲醇-水（80:20）；流速：1.5mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：20

4、5nm。最終產(chǎn)物純度可達(dá)到99％。
　　二、九節(jié)龍?jiān)碥誌的結(jié)構(gòu)修飾與改造
　　本文首次以九節(jié)龍?jiān)碥誌為先導(dǎo)化合物分別與鹽酸羥胺和苯胺鹽酸鹽反應(yīng)合成了schiff堿A1和A2；
　　1.將化合物A1和分別與Zn(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)、Co(Ⅱ)、Cr(III)、Ni(Ⅱ)金屬離子配位，合成了一系列金屬配合物C1-C5；
　　2.首次合成了九節(jié)龍?jiān)碥誌的苷元B1；
　　3.苷元B1與鹽酸羥胺和苯胺鹽酸鹽反應(yīng)合成了s

5、chiff堿B2和B3；
　　4.將化合物B2和分別與Zn(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)、Co(Ⅱ)、Cr(III)、Ni(Ⅱ)金屬離子配位，合成了合成一系列金屬配合物E1-E5。
　　三、初步藥效學(xué)研究
　　本文對(duì)九節(jié)龍?jiān)碥誌衍生物A1及C1-C5進(jìn)行了藥效藥效學(xué)研究，腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，受試藥物在300μg/mL劑量下均可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，其腫瘤抑制率與對(duì)照組比有明顯差異（P＜0.01），其中化合物C2和C4的腫瘤抑制率明