抗菌藥物聯(lián)用對(duì)幽門螺桿菌臨床分離株的體外效應(yīng)研究.pdf

1、背景和目的：幽門螺桿菌（H.pylori）感染與多種上消化道疾病有關(guān)，選擇抗菌譜相關(guān)的藥物是治療H.pylori最基本的策略。已知單獨(dú)使用一種抗菌藥物很難達(dá)到根除H.pylori的目的，因此兩種抗菌藥物聯(lián)用仍將是長(zhǎng)期的選擇。不同的抗菌藥物聯(lián)用后會(huì)產(chǎn)生不同的藥效學(xué)效應(yīng)，合理地聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同或累加作用增強(qiáng)治療效果，同時(shí)使細(xì)菌耐藥突變選擇窗(MSW)縮窄或關(guān)閉而降低了細(xì)菌耐藥突變的可能。國(guó)內(nèi)外H.pylori感染治療新共識(shí)包含了由6種抗菌藥物

2、（阿莫西林/AM、克拉霉素/CH、甲硝唑/MZ、左氧氟沙星/LE、四環(huán)素/TC、呋喃唑酮/FR）部分兩兩組合而成的8個(gè)抗菌藥物組成的聯(lián)用方案，涉及到I類繁殖期殺菌劑與III類快速抑菌劑這種歷來(lái)飽受爭(zhēng)議的組合。由于共識(shí)所推薦的抗菌藥物組成方案可能較多地基于耐藥率和根除率的考量，而對(duì)藥物之間的聯(lián)合效應(yīng)關(guān)注較少。另外，還有共識(shí)尚未提及的其他抗菌藥物組合也可能存良好的聯(lián)用效應(yīng)。為此，本文擬觀察共識(shí)推薦的6種抗菌藥物在體外單用和兩兩組合時(shí)對(duì)耐藥H

3、.pylori臨床分離株的抗菌效果，并評(píng)價(jià)這些抗菌藥物組合的聯(lián)用效應(yīng)，旨在為臨床選擇抗菌藥物進(jìn)行高效地組合以根除耐藥H.pylori提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)探討共識(shí)至今尚未推薦使用的其他抗菌藥物組合的潛在應(yīng)用價(jià)值。
　　方法：選擇本實(shí)驗(yàn)室保存的已行濃度梯度法（E-test）或紙片擴(kuò)散法（K-B）藥敏感檢測(cè)的32株臨床分離的H.pylori作為實(shí)驗(yàn)菌株，另以ATCC?43504作為質(zhì)控菌株。實(shí)驗(yàn)菌株中有4株對(duì)AM耐藥，15株對(duì)CH耐藥，3

4、1株對(duì)MZ耐藥，20株對(duì)LE耐藥，2株對(duì)FR耐藥，3株對(duì)TC耐藥。按照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）制定的細(xì)菌藥敏實(shí)驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，本研究通過(guò)棋盤法設(shè)計(jì)來(lái)組合系列不同濃度的兩種抗菌藥物，統(tǒng)一采用瓊脂稀釋法先后檢測(cè)6種抗菌藥物在單用和聯(lián)用時(shí)的最低抑菌濃度（MIC），并以部分抑菌濃度指數(shù)（FICI）來(lái)判定藥物之間的聯(lián)合效應(yīng)。其中，F(xiàn)ICI≤0.5判定效應(yīng)為協(xié)同作用；0.5＜FICI≤1判定為累加作用；1＜FICI≤2判定為無(wú)關(guān)作用；FI

5、CI＞2則認(rèn)為兩藥聯(lián)用后之間存在拮抗作用。
　　結(jié)果：
　　1.AM、CH、MZ、LE、FR、TC這6種抗菌藥物單用時(shí)對(duì)質(zhì)控菌株的MIC值分別為0.031μg/mL、0.125μg/mL、128μg/mL、0.125μg/mL、0.063μg/mL、0.125μg/mL。
　　2.AM、CH、MZ、LE、FR、TC這6種抗菌藥物單用時(shí)對(duì)32株臨床菌株的MIC值范圍分別為0.063～4μg/mL、0.031～256μg/

6、mL、2～256μg/mL、0.031～32μg/mL、0.031～0.063μg/mL、0.031～2μg/mL。其中，耐AM3株，耐CH17株，耐MZ30株，耐LE20株，耐FR0株，耐TC2株，對(duì)一種抗菌藥物耐藥的菌株株有9株（28.1％），對(duì)兩種抗菌藥物耐藥的有10株（31.3%），對(duì)三種及三種以上抗菌藥物耐藥的有13株（40.6%）。
　　3.6種抗菌藥物兩兩組合后對(duì)32株臨床菌株的聯(lián)用效應(yīng)：⑴AM+CH：FICI≤0.

7、5（18.8%），0.5＜FICI≤1（71.9%），1＜FICI≤2（9.3%）；⑵AM+MZ：FICI≤0.5（84.4%），0.5＜FICI≤1（15.6%）；⑶AM+LE：FICI≤0.5（93.9%），0.5＜FICI≤1（6.1%）；⑷AM+FR：FICI≤0.5（9.3%），0.5＜FICI≤1（59.4%），1＜FICI≤2（31.3%）；⑸AM+TC：1＜FICI≤2（68.8%），F(xiàn)ICI＞2（31.2%）；⑹CH+

8、MZ：FICI≤0.5（25.0%），0.5＜FICI≤1（75.0%）；⑺CH+LE:1＜FICI≤2（46.9%），F(xiàn)ICI＞2（53.1%）；⑻CH+FR：0.5＜FICI≤1（78.1%），1＜FICI≤2（21.9%）；⑼CH+TC：0.5＜FICI≤1（87.5%），1＜FICI≤2（12.5%）；⑽MZ+LE：FICI≤0.5（18.7%），0.5＜FICI≤1（50.0%），1＜FICI≤2（31.3%）；⑾MZ+FR：

9、0.5＜FICI≤1（68.8%），1＜FICI≤2（31.2%）；⑿MZ+TC：FICI≤0.5（25.0%），0.5＜FICI≤1（75.0%）；⒀LE+FR：0.5＜FICI≤1（62.5%），1＜FICI≤2（21.9%），F(xiàn)ICI＞2（15.6%）；⒁LE+TC：FICI≤0.5（56.3%），0.5＜FICI≤1（43.7%）；⒂FR+TC：FICI≤0.5（15.6%），0.5＜FICI≤1（62.5%），1＜FICI≤2

10、（21.9%）。
　　結(jié)論：在體外研究中，AM+MZ/LE這個(gè)2個(gè)組合在抗H.pylori時(shí)表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，AM+CH/FR、CH+MZ/FR/TC、MZ+LE/FR/TC、LE+FR/TC、FR+TC這11個(gè)組合則主要以累加作用為主，而AM+TC這個(gè)組合主要表現(xiàn)為無(wú)關(guān)作用。其中，還需要高度重視的是AM+TC、CH+LE和LE+FR這3個(gè)組合均存在藥物之間互相拮抗現(xiàn)象，分別占31.2%、53.1%、15.6%。因此，在根除H