過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)Alzheimer樣tau蛋白異常修飾及其機(jī)制.pdf

1、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)Alzheimer樣tau蛋白異常修飾及其機(jī)制姓名：張永杰申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：病理學(xué)與病理生理學(xué)指導(dǎo)教師：王建枝20060428華中科技大學(xué)葡濟(jì)蓬學(xué)院 2 0 0 6 囂博士畢業(yè)論文第一部分過(guò)氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)A l z h e i m e r 樣t a u 蛋白異常修飾及其機(jī)制博士研究生。導(dǎo) 師；摘要張永杰難建枝教授神經(jīng)原纖維纏結(jié)∽1 ) 是阿爾茨海默病( A l z h e i m e rd

2、i s e a s e ，A D ) 患者典型的病瓔特征之一，穩(wěn)藏N F T 熟主要成分霆異常磷酸純瓣微管稚關(guān)蛋自t a u 。最新豹研究顯示N F T 中t a u 蛋白還發(fā)生了硝基化修飾。為探討導(dǎo)致A D 患者腦內(nèi)t a u 蛋白異常磷酸億、硝基化和聚積的上游因子及箕機(jī)制，我們?cè)诖笫箅p側(cè)海馬內(nèi)泣射過(guò)氧駐硝酸R ( p e r o x y n i t r i t e ，P N ) 豹供體S I N * I 。免疫印跡結(jié)果顯示：在S I

3、 N ．1 注射2 4 小時(shí)后，海馬肉t a u 蛋自的硝基化和磷酸化水平顯著升高。側(cè)腦室預(yù)先注射斟黲天然瀵涂裁尿蔽( u r i c a c i d , U A ) ，劉蠆數(shù){ 轡裁上述蟲(chóng)S I N ．1 弓l 起豹t a u 蛋囊異常修飾。以上結(jié)果提示：大鼠海馬內(nèi)注射S I N ．1 可以有效地生成P N ，P N 可以同對(duì)誘警l a u 鼙鑫翦磷蓬純幫磷酸純。辯薅，套S I N - I 攘鱉綴大鬣海罵炎還檢灝翻：糖原合酶激酶3 -

4、 9 ( g l y e o g c ns y n t h a s ek i m s e 3 B ，O S K - 3 p ) 和p 3 8 絲裂原活化蛋囪激酶( m i t o g e na c t i v i t e dp r o t e i nk i n 盤s e $ M A P K ) ，包括p 3 8 岱、p 3 8 p 和p 3 8 6 的活性駐著舟齏，但p 3 鼬、細(xì)煦外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( e x t r a e c l l

5、u l a rs i v a —r e g u l a t e d k i n a s e , E R K ) 和c ．J u n 氨基端激酶( c d u n a m i n o - t e r m i n a lk i n a s e ，m K ) 的活性貝Ⅱ無(wú)明顯的改變。以上結(jié)栗提示：C S K - 3 釃p 3 8 鶼激淫胃熊在P N 誘導(dǎo)豹趕瞰蛋自鶼異豢磷酸純中發(fā)揮重要的功能。為闡明t a u 蛋囪的硝基化在A D 的病理過(guò)程

6、中如何發(fā)揮作用，我們?cè)隗w努震P N 處理縫億匏爻蘩縫t a u 鬃鑫，結(jié)栗顯示P N 濃度依蔌毪壤誘導(dǎo)t a u 蛋白發(fā)生硝基化和寡聚化，而殿硝基化t a l l 蛋白與微管的結(jié)合灞性顯著下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)：焉P N 箍理穩(wěn)定表達(dá)t a u 蛋白靜N 2 a 緞脆，可戳誘導(dǎo)縮脆內(nèi)t a u 蛋白豹硝基化，面且硝基化的t a u 蛋白在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生聚積。在S I N ．1 模型組大鼠中免疫熒光的絡(luò)果顯示不僅磷酸化t a u 蛋白在海馬神經(jīng)