普萘洛爾預(yù)防食道靜脈曲張出血的療效反應(yīng)與β2-受體基因多態(tài)性的相關(guān)性研究.pdf

1、背景與目的:
　　食道靜脈曲張(Esophagealvarices,EV)破裂出血是失代償期肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥,且隨著肝硬化病程延長(zhǎng)、肝功能損害加重,出血風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加,是患者死亡的重要原因。臨床上針對(duì)食管靜脈曲張破裂出血的防治手段有多種,就藥物防治而言,療效確切的為非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑(Nonselectivebeta-adrenergicreceptorblocker,NSBB),最常用的藥物為普萘洛爾。臨床研究發(fā)現(xiàn),普萘

2、洛爾在預(yù)防曲張靜脈首次出血中的療效確切,與內(nèi)鏡下套扎(Eedoscopicvaricealligation,EVL)或硬化劑治療(Endoscopicinjectionsclerosis,EIS)效果相當(dāng)。然而,有研究發(fā)現(xiàn),不同個(gè)體服用普萘洛爾治療時(shí)存在個(gè)體間療效差異,部分患者雖然服用最大耐受量或治療劑量的藥物后仍然反復(fù)出血,對(duì)患者進(jìn)行肝靜脈壓力梯度(Hepaticvenouspressuregradient,HVPG)檢測(cè)也發(fā)現(xiàn),這類

3、服藥后反復(fù)出血的患者的HVPG降低效應(yīng)較不出血的患者明顯減弱或無(wú)效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn),人體β2腎上腺素受體存在多種單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms,SNPs),不同基因型的個(gè)體對(duì)β2受體激動(dòng)劑或阻滯劑的效應(yīng)存在明顯的差異,特別是受體基因+46位和+79位基因突變導(dǎo)致的氨基酸置換對(duì)藥效的個(gè)體差異性影響最明顯。但目前關(guān)于普萘洛爾療效與β2受體多態(tài)性相關(guān)性的研究較少,且研究焦點(diǎn)主要集中于評(píng)估不同基因型個(gè)體

4、對(duì)短期普萘洛爾治療表現(xiàn)出的急性HVPG效應(yīng)差異,并未涉及受體多態(tài)性對(duì)普萘洛爾遠(yuǎn)期效應(yīng),即未涉及針對(duì)遠(yuǎn)期曲張靜脈破裂出血情況差異的評(píng)估。因此本研究旨在探討β2受體基因+46位及+79位SNPs對(duì)普萘洛爾預(yù)防食管曲張靜脈破裂出血遠(yuǎn)期療效的影響,同時(shí)評(píng)估不同多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)內(nèi)鏡下曲張靜脈特征的影響。
　　方法:
　　選取2010年至2012年在我院住院的64例肝硬化患者作為研究對(duì)象,采用聚合酶鏈反應(yīng)(polymerasechainre

5、action,PCR)對(duì)患者β2受體基因+46位及+79位多態(tài)性進(jìn)行分析,鑒定研究對(duì)象基因型。所有研究對(duì)象均服用最適劑量或最大耐受量的普萘洛爾治療并隨訪15個(gè)月,記錄患者服藥后出血情況,同時(shí)記錄服藥前后食管曲張靜脈內(nèi)鏡特征的變化,根據(jù)基因型分組,比較不同基因型的患者在隨訪終點(diǎn)時(shí)出血率的差異,同時(shí)評(píng)估不同基因型患者曲張靜脈特征的變化特征。
　　結(jié)果:
　　各組間基本資料比較未見(jiàn)明顯差異。隨訪期間共有22例患者發(fā)生曲張靜脈性消化

6、道出血,出血率達(dá)34.38％。在β2受體基因+46多態(tài)性位點(diǎn),各基因型個(gè)體間出血率存在明顯差異,分別為Arg16Arg71.43%,Arg16Gly36.84%,Gly16Gly15.79%(P=0.025)。出血率在+79位點(diǎn)組間未見(jiàn)異常。各組間平均出血次數(shù)未見(jiàn)明顯差異,但Arg16Arg個(gè)體(1.60±0.55)明顯高于Arg16Gly(1.21±0.43)和Gly16Gly個(gè)體(1.33±0.58)?；蜻B鎖效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn),Arg1

7、6Arg-Gln27Glu個(gè)體出血率明顯高于Arg16Gly-Gln27Glu和Gly16Gly-Gln27Glu個(gè)體(分別為71.43%、35.29%和21.43%),平均出血次數(shù)各組間未見(jiàn)異常。純合子Gly16Gly及Glu27Glu個(gè)體服藥后首次出血中位時(shí)間均較相應(yīng)位點(diǎn)的其他基因型個(gè)體明顯延遲。隨訪終點(diǎn)46位點(diǎn)各基因型之間血紅蛋白水平較治療前變化不明顯,但Arg16Arg個(gè)體血紅蛋白水平降低幅度明顯高于其他兩種基因型患者。純合基因

8、型個(gè)體Arg16Arg的患者接受普萘洛爾治療后內(nèi)鏡下曲張靜脈特征未見(jiàn)明顯差異?；蛐蜑锳rg16Gly和Gly16Gly的患者治療后曲張靜脈數(shù)量、直徑及紅色征均顯著減少,且純合子Gly16Gly個(gè)體曲張靜脈直徑、紅色征的減少程度較雜合子明顯。Gly16Gly個(gè)體曲張靜脈上端距門齒距離明顯增加,而Arg16Gly基因型患者未見(jiàn)明顯異常。上述兩種基因型患者治療后曲張靜脈嚴(yán)重程度未見(jiàn)明顯改變,但Gly16Gly個(gè)體重度曲張靜脈較雜合子明顯減少