瘧原蟲來源的MIF同源分子與瘧疾發(fā)病的分子流行病學觀察及功能初探.pdf

1、MIF(MacrophageMigrationInhibitoryFactor)是一種具有多種生物學活性的細胞因子，在細胞生長、分化、以及天然免疫和獲得免疫中都具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，宿主來源的MIF在瘧疾感染病理、特別是瘧疾感染導致的貧血中發(fā)揮了重要作用。近年來，包括本實驗室在內(nèi)的三個研究小組先后報道了三個瘧原蟲來源的MIF分子：PlasmodiumfalciparumMIF(PfMIF)，P.bergheiMIF(PbMIF)

2、和PyoeliiMIF(PyMIF)。結(jié)構(gòu)和功能的初步研究結(jié)果顯示，瘧原蟲來源的MIF結(jié)構(gòu)保守，與宿主MIF的活性相似，具有調(diào)節(jié)宿主巨噬細胞的活性。但是，它如何調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)、以及它在瘧疾感染和病理過程所扮演的角色目前仍然不清楚。
　　 本論文首先通過臨床流行病學數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了PfMIF和P.vivaxMIF(PvMIF)水平與瘧疾感染程度和嚴重性之間的關(guān)系。在兩種瘧原蟲MIF特異性檢測技術(shù)建立的基礎(chǔ)上，定量檢測了瘧疾病人外

3、周血中瘧原蟲MIF的水平，并將其與蟲血率、血紅蛋白、發(fā)熱情況、細胞因子等相關(guān)因素進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果顯示：1）患者外周血瘧原蟲MIF濃度與蟲血率呈正相關(guān)；2）與炎癥因子TNF-α、IL-10、MCP-1相關(guān)，但與TGF-β1、IL-12無關(guān)；3）PvMIF水平與人MIF(HuMIF)和發(fā)熱（體溫）相關(guān)，而PfMIF水平與二者無關(guān)；4）多元逐步分析結(jié)果顯示蟲血率、IL-10、HuMIF是PfMIF/PvMIF的預測分子。此外，本研究發(fā)現(xiàn)同

4、時感染HIV、HCV和HBV并不影響患者外周血中瘧原蟲MIF的水平；而遺傳背景（HLA基因）在一定程度上與惡性瘧患者PfMIF是否檢出有關(guān)。患者經(jīng)抗瘧藥物治療過程中，絕大部分瘧疾病人外周血瘧原蟲MIF水平隨著癥狀減退和蟲血率的下降而下降，至治療后三至七天完全消失。以上結(jié)果證實瘧原蟲MIF水平是蟲血率的反映，與瘧疾病情的嚴重程度相關(guān)，與瘧疾病程及轉(zhuǎn)歸相關(guān)，因此理論上可以作為臨床診斷瘧疾病情嚴重程度及轉(zhuǎn)歸的標志分子之一。
　　 隨后

5、，本研究嘗試研究P.yoeliiMIF(PyMIF)對小鼠骨髓來源的樹突狀細胞(BoneMarrowDendriticCell，BM-DC)的調(diào)節(jié)效應，以宿主小鼠MIF分子作為對照，分別對BM-DC識別和捕獲抗原、成熟、對T細胞效應等過程進行了分析。實驗結(jié)果顯示：1）盡管PyMIF顯著下調(diào)BM-DC表面的TLR4水平，但并不影響B(tài)M-DC的吞噬功能；2）既不能促進未成熟BM-DC的成熟，也不能抑制LPS對BM-DC的促成熟作用；3）Py

6、MIF通過BM-DC下調(diào)CD8+T細胞表面CD69的表達，但不影響CD8+T分泌IL-2，也不影響CD8+T細胞的細胞殺傷功能。以上結(jié)果說明盡管PyMIF對BM-DC具有某些微小的調(diào)節(jié)作用，但并不改變BM-DC的功能以及BM-DC誘導的CD8+T細胞功能。
　　 本論文工作從體內(nèi)流行病學和體外細胞生物學兩方面探討了瘧原蟲MIF與瘧疾感染和機體免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系，證實瘧原蟲MIF與瘧疾感染程度相關(guān)，并為全面認識其與機體免疫系統(tǒng)之間