血清類固醇水平于先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(21-羥化酶缺乏)治療監(jiān)測(cè)意義的評(píng)價(jià).pdf

1、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是一組常染色體隱性遺傳病。由于腎上腺皮質(zhì)激素合成酶的缺陷，皮質(zhì)醇的合成部分或完全受阻，反饋抑制減弱，使促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌增加，從而使腎上腺皮質(zhì)增生。不同的酶缺陷引起不同的類固醇

2、激素水平改變，臨床上以21-羥化酶缺乏(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)最常見(jiàn)，占所有CAH病人的90％～95％。21-OHD分為經(jīng)典型(classical)及非經(jīng)典型(non classical，NC)(遲發(fā)型或輕型)兩種，前者又分單純男性化型(simple virilizing，SV)和失鹽型(salt—wasting，SW)。傳統(tǒng)的治療方法以糖皮質(zhì)激素替代體內(nèi)不足的皮質(zhì)醇水平，同時(shí)抑制CRH和AC

3、TH的過(guò)度分泌，降低血循環(huán)中的腎上腺源性雄激素濃度，失鹽型和單純男性化型腎素增高者加用鹽皮質(zhì)激素替代。CAH患者治療的主要目標(biāo)是保證青春前期及青春期的正常生長(zhǎng)，以達(dá)到或接近其遺傳潛力所決定的身高。但由于自身疾病以及治療的影響，使得成人身高較正常人群及自身遺傳靶身高低下。生長(zhǎng)中的CAH患兒如果要達(dá)到全部的生長(zhǎng)潛力，根據(jù)傳統(tǒng)治療糖皮質(zhì)激素的劑量既要能夠抑制腎上腺源性雄激素的過(guò)度分泌，同時(shí)需避免過(guò)量造成骨成熟和身高增長(zhǎng)的減慢。CAH治療變得復(fù)

4、雜并且困難，因此評(píng)價(jià)治療是否適當(dāng)(度)一直是臨床醫(yī)生最關(guān)注的問(wèn)題之一。 關(guān)于CAH(21OHD)治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)的選擇，一直以來(lái)意見(jiàn)不統(tǒng)一?？v向生長(zhǎng)(身高增長(zhǎng))和骨齡(bone age，BA)進(jìn)展被認(rèn)為是用于評(píng)價(jià)治療的最重要的臨床參數(shù)。但由于它們對(duì)治療調(diào)整所需的反應(yīng)期較長(zhǎng)，多年來(lái)一直有不少研究探討能較快、有效地反映療效的生化指標(biāo)。近幾年，隨著檢驗(yàn)診斷學(xué)的快速發(fā)展，該病類固醇合成途徑中多種升高的腎上腺皮質(zhì)激素(前體、中間產(chǎn)物)的商品化

5、測(cè)定藥盒的提供，一方面為臨床醫(yī)生提供了更全面、更方便快捷的臨床診斷手段，另一方面也使臨床醫(yī)生難以選擇，同時(shí)也因抽血量大、醫(yī)療費(fèi)用增加而增加患兒的痛苦和家長(zhǎng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，本課題的研究目的是，在21-OHD眾多異常升高的血生化指標(biāo)中，篩查出較有治療監(jiān)測(cè)意義的生化指標(biāo)，以指導(dǎo)臨床藥物的調(diào)整，達(dá)到更優(yōu)化的治療，盡可能保留患兒的生長(zhǎng)潛力、減低成人身高受損程度。 對(duì)象和方法： 1、研究對(duì)象 選取在2006年3月至2009

6、年3月間，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科生長(zhǎng)發(fā)育中心，臨床診斷為“經(jīng)典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、21-羥化酶缺乏(失鹽型或單純男性化型)”，年齡≥1歲，未合并中樞性性早熟的青春前期患者。診斷后接受正規(guī)糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代治療。 2、方法 1)隨診 隨診間隔(0.55±0.23)年(范圍0.3～1年)，隨診時(shí)間(1.47±0.7)年(范圍0.5～3年)。隨診項(xiàng)目包括(1)身高、體重、性征發(fā)育，有無(wú)男性化表現(xiàn)或進(jìn)展，

7、有無(wú)Cushing癥狀或腎上腺危象發(fā)生；(2)留取外周血待測(cè)血清E2、T、P、DHEA—S、17-OHP、△4-A、E1、FT、IGF-1；(3)采血當(dāng)日行左手腕正位X線照片，個(gè)別與抽血日間隔最長(zhǎng)<1個(gè)月。 2)血樣采集及檢測(cè) 血樣離心后分離血清置—70℃冰箱凍存統(tǒng)一檢測(cè)。17-OHP、E1、FT、IGF-1使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)方法檢測(cè)。E2、T、P、DHEA—S、△4-A的檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法。所有

8、標(biāo)本統(tǒng)一檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果小于最低檢出濃度時(shí)按靈敏度計(jì)算。 3)骨齡評(píng)定 采用Greulich—Pyle(G—P)骨齡圖譜和Tanner—Whitehouse(TW2)骨齡評(píng)分法，由專人評(píng)定。 4)研究分組 根據(jù)隨診過(guò)程中患兒的臨床表現(xiàn)和骨齡(G—P圖譜法)進(jìn)展程度，即觀察時(shí)間內(nèi)骨齡增加值與年齡(chronological age，CA)增加值的比值(△BA/△CA)分為“控制較好”(“Good Contro

9、l”，“GC”)或“控制欠佳”(“Poor Control”，“PC”)?！翱刂戚^好”“GC”的指標(biāo)為：△BA/△CA(≤)1.25，沒(méi)有新出現(xiàn)或進(jìn)展的男性化體征，沒(méi)有皮質(zhì)醇增多的表現(xiàn)和腎上腺危象、失鹽危象的發(fā)生?！翱刂魄芳选薄癙C”的指標(biāo)為：△BA/△CA>1.25，或皮膚色素加深，有新出現(xiàn)或進(jìn)展的男性化體征(痤瘡、毛發(fā)增多、陰蒂或陰莖增大)。 5)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)

10、對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(-x±SD)表示。兩因素相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析(Pearson correlation analysis)和偏相關(guān)分析(Partial correlation analysis)。兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。診斷效果的評(píng)價(jià)使用受試者工作特性曲線(Receiver operating characteristic curve，ROC curve)分析，定義診斷“Poor Control”的切割值。

11、靈敏度(sensitivity)=“PC”組中檢測(cè)的類固醇水平高于切割值的比例；特異度(specificity)=“GC”組中檢測(cè)的類固醇低于切割值的比例。曲線下的面積越大，表示診斷價(jià)值越高。P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 1、共收集19例CAH(21-OHD)患者，男7例，女12例，失鹽型9例(男7例，女2例)、單純男性化型10例(男0，女10例)。隨診開始年齡3.67±1.54歲(范圍1.32～7.5歲)。19例患者共留取血樣7

12、0份，每個(gè)患者至少有2份(分治療前后，當(dāng)1人次)，計(jì)算人次為1～6次(中位數(shù)3人次)。取治療后(每個(gè)患者第2個(gè)觀察點(diǎn)至末位觀察點(diǎn))51人次分“PC”組和“GC”組，“PC”組27人次(男9例，女18例)，“GC”組24人次(男8例，女16例)。 2、“GC”組“PC”組在年齡、骨齡、按年齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差分值(HtSDSCA)、按骨齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差分值(HtSDSBA)等4個(gè)方面比較，P值均>0.05，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 3、

13、“GC”組骨齡進(jìn)展(△BA/△CA)小于“PC”組[(0.76±0.33)與(2.10±0.84)]，兩組的△HtSDSCA、觀察時(shí)間(年)校正△HtSDSCA及氫化可的松(HC)劑量比較差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 4、將70個(gè)血樣進(jìn)行E2、T、P、DHEA—S、E1、FT、17-OHP、△4-A及IGF-1水平進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示相互間存在密切的直線相關(guān)關(guān)系，其中17-OHP和△4-A的Pearson相關(guān)系數(shù)為0.7

14、5，P<0.001，控制E1后再進(jìn)行偏相關(guān)分析，結(jié)果顯示r=0.74，P<0.001。 5、兩組分別比較E1、E2、T、FT、P、DHEA—S、△4-A、17-OHP、E2/T．E1/△4-A、△4-A/DHEA—S及IGF-1的水平。其中“GC”組的E1(t=1.92，P<0.05)、E2(t=1.93，P<0.05)、△4-A(t=2.19，P<0.05)、17-OHP(t=2.17，P<0.05)和IGF-1(t=2.02

15、，P<0.05)水平明顯低于“PC”組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6、作ROC曲線評(píng)價(jià)17-OHP或/和△4-A診斷“21-OHD”治療“控制欠佳”的價(jià)值。17-OHP曲線下面積為0.750(0.069)，P<0.05；△4-A曲線下面積為0.759(0.070)，P<0.05；聯(lián)合診斷的曲線下面積為0.775(0.066)，P<0.05。用于“控制欠佳”均有診斷意義。ROC曲線下面積17-OHP聯(lián)合△4-A>△4-A>17-OHP。

16、當(dāng)采用具體的切割值評(píng)價(jià)診斷效果，17-OHP為7.14ng/ml時(shí)，靈敏度為67％，特異度為71％；△4-A為3.91nmol/L時(shí)，靈敏度為78％，特異度為75％；17-OHP為4.89ng/ml且△4-A為3.91 nmol/L時(shí)，靈敏度維持78％，特異度提高到79％。 結(jié)論： 1.骨齡進(jìn)展(△BA/△CA)取值1.25可作為CAH(21-OHD)治療“控制較好”及“控制欠佳”分組的一個(gè)參考指標(biāo)和界點(diǎn)，該值的合理性尚

17、需成人終身高研究的進(jìn)一步證實(shí)。 2.為了達(dá)到較理想的治療效果，氫化可的松的劑量應(yīng)用應(yīng)個(gè)體化。 3.腎上腺類固醇激素E1、E2、T、FT、P、DHEA—S、△4-A和17-OHP相互間存在顯著的正相關(guān)，其中17-OHP和△4-A和相關(guān)系數(shù)最高。 4.血清17-OHP和△4-A水平作為CAH(21-OHD)激素替代治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)有一定價(jià)值。聯(lián)合診斷的價(jià)值優(yōu)于單個(gè)指標(biāo)診斷。當(dāng)17-OHP為7.14ng/ml時(shí)，診斷“控