表皮生長因子受體信號(hào)通路人子宮內(nèi)膜癌移植瘤孕激素耐藥機(jī)制中的作用.pdf

1、上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文1前言子宮內(nèi)膜癌（Endometrialcarcinoma，EC）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，是一組原發(fā)于子宮內(nèi)膜表面或腺上皮的惡性腫瘤，具有侵犯肌層和遠(yuǎn)處蔓延的潛能。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年大約有14.2萬新生病例，又有近4.2萬名患者死于該病[1]。近年來，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率有增多的趨勢(shì)，在發(fā)達(dá)國家子宮內(nèi)膜癌已成為女性生殖道最常見的惡性腫瘤。根據(jù)病因?qū)W、組織學(xué)和生物學(xué)特征的不同，子宮內(nèi)膜癌可分為兩大類：①雌激素依賴

2、型（Ⅰ型）：與內(nèi)源性或外源性雌激素的增高有關(guān)，占子宮內(nèi)膜癌的80%~85%；癌組織學(xué)類似增生期的子宮內(nèi)膜腺體，稱為子宮內(nèi)膜樣腺癌；常分化好，對(duì)孕激素治療有反應(yīng)，預(yù)后較好。②非雌激素依賴型（Ⅱ型）：占子宮內(nèi)膜癌的10%~15%，組織學(xué)表現(xiàn)漿液性乳頭狀癌、透明細(xì)胞癌和未分化癌，常分化差，侵襲性強(qiáng)，高分期，對(duì)激素治療不敏感，預(yù)后差[28]。目前，子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，輔以放、化療以及孕激素等內(nèi)分泌治療。在上個(gè)世紀(jì)40~50年代，人們

3、就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)孕激素可將子宮內(nèi)膜癌的腺體轉(zhuǎn)化為正常的子宮內(nèi)膜，因此促發(fā)了使用孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的設(shè)想。自1965年Kelly首先報(bào)道了應(yīng)用高效價(jià)孕酮治療轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌成功后，中大劑量的孕激素目前已成為治療子宮內(nèi)膜癌重要的輔助措施之一[9]。子宮內(nèi)膜癌多見于老年婦女，好發(fā)年齡為50~69歲，絕經(jīng)后婦女占70%~75%，但年輕患者也不罕見，40歲以前發(fā)病者約占5%，且有逐年上升趨勢(shì)[10]。在這部分年輕患者中，70%的患者合并有未產(chǎn)、不孕、

4、月經(jīng)失調(diào)、肥胖、多囊卵巢等，其中又有2%~14%的子宮內(nèi)膜癌患者有強(qiáng)烈的生育要求，如何保留這些患者的生育功能成為婦科腫瘤醫(yī)生所必須面臨的問題[1112]。因此，非手術(shù)治療被臨床醫(yī)生廣為關(guān)注，其中孕激素治療效果較為肯定，臨床觀察表明孕激素治療不典型增生的成功率達(dá)到83%~94%，內(nèi)膜樣腺癌的反應(yīng)率可達(dá)57%~75%，后待自然妊娠或輔以輔助生殖技術(shù)可獲得一定的妊娠率，且近年已有早期子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用孕激素治療后成功生育的報(bào)道[1113]。另

5、外，晚期或上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文3成為可能，并能改善晚期或復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，這將具有重要的理論價(jià)值和臨床意義。表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactrecept，EGFR）是原癌基因cerbB1的表達(dá)產(chǎn)物，屬受體酪氨酸家族，同時(shí)也是G蛋白、細(xì)胞因子受體、整合素等多種信號(hào)通路的交匯點(diǎn)。在生理狀態(tài)下，EGFR在組織中低表達(dá)，是細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)因子，其信號(hào)可介導(dǎo)細(xì)胞的生長、增殖、存活、粘附、遷移、分化及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等生命現(xiàn)象[

6、24]。EGFR與其配體結(jié)合后，可激活酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK），TPK在細(xì)胞內(nèi)激活信號(hào)傳遞系統(tǒng)，將生長信號(hào)傳導(dǎo)至核內(nèi)，導(dǎo)致DNA合成增加，刺激細(xì)胞生長和增殖[25]。EGFR過度表達(dá)，可持續(xù)向細(xì)胞內(nèi)傳遞分裂增殖信號(hào)，干擾細(xì)胞分化的正常調(diào)控狀態(tài)，引起細(xì)胞持續(xù)增殖，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。EGFR在正常子宮內(nèi)膜組織中低表達(dá)，在不典型增生的內(nèi)膜中高表達(dá)，而在60%~80%的內(nèi)膜癌組織中過表達(dá)，尤其在分化程度差

7、、晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌中表達(dá)更高[2627]。體外研究也顯示，Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞模型Hec50co中EGFR表達(dá)明顯高于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞模型IshikawaH[8]。由此推斷，EGFR是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵分子，它所介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生物學(xué)行為起著重要作用。目前，關(guān)于EGFR與PR以及子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥之間關(guān)系尚不明確，已知的是：①長期MPA誘導(dǎo)可抑制PR基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致PRB表達(dá)下調(diào)，從而誘導(dǎo)孕激素敏感型細(xì)

8、胞株Ishikawa耐藥性的產(chǎn)生[23]；②子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥的產(chǎn)生還與EGFR的過表達(dá)有關(guān)，過表達(dá)的EGFR可減少PRB的表達(dá)，從而對(duì)孕激素失去反應(yīng)性[28]；③表皮生長因子受體酪氨酸激酶（epidermalgrowthfactrecepttyrosinekinase，EGFRTK）特異性拮抗劑可有效阻斷EGFR自身磷酸化及其下游信號(hào)通路，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜癌孕激素耐藥細(xì)胞株的增殖[2829]。為進(jìn)一步探討EGFR、PRB之間的相互調(diào)