NER通路基因與肺癌易感性的關(guān)聯(lián)分析研究.pdf

1、肺癌是一種高發(fā)病率、高死亡率的惡性腫瘤，全球每年大約有130萬(wàn)人死于肺癌。在我國(guó)男性和女性中的發(fā)病率分別為42.4/10萬(wàn)人和19.0/10萬(wàn)人，我國(guó)的肺癌死亡率超過(guò)20/10萬(wàn)人，是一種危害最大的腫瘤類疾病。肺癌的發(fā)生由基因和環(huán)境因素共同作用，最主要的環(huán)境因素是煙草的使用，而同時(shí)諸多的基因也參與了肺癌的發(fā)生和發(fā)展，其中包括參與致癌物質(zhì)代謝和解毒的代謝酶類以及參與核酸損傷修復(fù)的DNA損傷修復(fù)基因。 我們的研究選擇了核酸切除修復(fù)通

2、路上的8個(gè)關(guān)鍵基因，在1010對(duì)中國(guó)漢族原發(fā)性肺癌病例-對(duì)照的樣本中進(jìn)行了標(biāo)簽SNP位點(diǎn)(tagSNP)和功能候選SNP位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)分析研究。 在40個(gè)位點(diǎn)中發(fā)現(xiàn)了ERCC1基因上的rs3212948，ERCC4基因上的rs3136038，ERCC5基因上的rs4150306，DDB2基因上的rs830083以及XPC基因上的rs3731055等5個(gè)位點(diǎn)與肺癌發(fā)生顯著相關(guān)(P＜0.05)。使用多元回歸方法對(duì)環(huán)境混雜因素進(jìn)行校正后，

3、對(duì)5個(gè)陽(yáng)性位點(diǎn)的遺傳模型以及對(duì)疾病的貢獻(xiàn)進(jìn)行了分析，其中ERCC1-rs3212948位點(diǎn)、DDB2-rs830083和XPC-rs3731055位點(diǎn)以顯性遺傳模型進(jìn)行傳遞；ERCC4-rs3136038位點(diǎn)以加性遺傳模型進(jìn)行傳遞：ERCC5-rs4150306位點(diǎn)以隱性遺傳模型進(jìn)行傳遞。 ERCC1-rs3212948突變等位型攜帶者和ERCC4-rs3136038位點(diǎn)雜合子個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)率的患病風(fēng)險(xiǎn)率顯著降低(rs32129

4、48(GC+CC)：adjusted OR(95％CI)=0.76(0.63-0.91))，P=0.003)；(rs3136038(CT)：adjusted OR(95％CI)=0.74(0.61-0.90)，P=0.002)。ERCC5-rs4150306突變純合子個(gè)體和DDB2-rs830083突變等位型攜帶者的患病風(fēng)險(xiǎn)率顯著提高(rs4150306(CC)：adjusted OR(95％CI)=1.92(1.21-3.07)，P=

5、0.006)；(rs830083(CG+GG)：adjusted OR(95％CI)=1.32(1.09-1.59)，P=0.004)。 對(duì)環(huán)境因素分層發(fā)現(xiàn)，各個(gè)基因位點(diǎn)與包括吸煙數(shù)量、家族史等在內(nèi)的環(huán)境暴露因素具有顯著的相互作用關(guān)系。其中，各個(gè)位點(diǎn)與肺癌的早發(fā)都有顯著相關(guān)；在無(wú)家族史的個(gè)體中，遺傳因素與肺癌的關(guān)系更為顯著；此外NER通路上的多個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與腺癌的發(fā)病顯著相關(guān)?；?基因互作的分析發(fā)現(xiàn)，ERCC1，ERCC4，DD

6、B2基因上多態(tài)位點(diǎn)存在顯著的互作關(guān)系。其中ERCC1-rs3212948和ERCC4-rs3136038位點(diǎn)的野生純合子組合會(huì)使肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提高50％(OR(95％CI)=1.49(1.23-1.80)，P=4.40E-05)。而這兩個(gè)位點(diǎn)的雜合子分別與DDB2-830083野生型純合子組合時(shí)，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)度可以顯著降低33％到44％。 Logistic回歸模型和MDR多因素降維分析同時(shí)驗(yàn)證了我們發(fā)現(xiàn)的可靠性。 此外，基于