青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥對(duì)SD大鼠藥物敏感性及心理功能的短期和長(zhǎng)期影響.pdf

1、青春期是多種嚴(yán)重精神障礙的癥狀開(kāi)始出現(xiàn)的時(shí)期。在臨床實(shí)踐中，主要使用抗精神病藥物來(lái)治療精神疾病。由于近幾十年來(lái)在兒童和青少年的治療中，抗精神病藥物的使用出現(xiàn)了急劇增加，并且多數(shù)使用的是非典型抗精神病藥物。因此，考察非典型抗精神病藥物治療對(duì)青春期患者心理行為功能和藥物敏感性的短期和長(zhǎng)期影響具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。和其它許多精神藥品一樣，重復(fù)使用抗精神病藥物通常會(huì)引發(fā)多種臨床相關(guān)的行為敏化或耐受作用。并且成年動(dòng)物中的抗精神病藥敏化和耐受現(xiàn)象也是

2、新近才被驗(yàn)證的。研究者們使用對(duì)抗精神病功效具有高預(yù)測(cè)效度的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型——條件回避反應(yīng)模型進(jìn)行測(cè)試，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在成年大鼠中重復(fù)注射非典型抗精神病藥可以在藥物激發(fā)測(cè)試中引起兩種不同的行為反應(yīng)模式（比如奧氮平敏化和氯氮平耐受）。在這個(gè)模型中一個(gè)藥物對(duì)于條件回避行為的選擇性抑制代表了該藥物的抗精神病作用，因?yàn)橐延醒芯空甙l(fā)現(xiàn)抗精神病藥抑制條件回避行為的能力與其臨床功效密切相關(guān)。基于這些發(fā)現(xiàn)，本論文提出了三大研究問(wèn)題:(1)青春期重復(fù)使用非典型抗

3、精神病藥對(duì)大鼠藥物敏感性及心理功能有怎樣的短期影響;(2)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥對(duì)大鼠藥物敏感性及心理功能有怎樣的長(zhǎng)期影響;(3)青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥引起的長(zhǎng)期作用是否具有普遍性。
　　研究一包含了兩個(gè)實(shí)驗(yàn)，我們考察在條件回避反應(yīng)模型中給青春期大鼠重復(fù)用藥，是否可以產(chǎn)生和先前在成年大鼠中發(fā)現(xiàn)的一致結(jié)果，即奧氮平的敏化和氯氮平的耐受現(xiàn)象。首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期SD(Sprague-Dawley)大鼠（

4、日齡為43-47天）連續(xù)五天重復(fù)注射奧氮平（1.0或者2.0毫克/千克劑量，皮下注射）或者氯氮平（10或者20毫克/千克劑量，皮下注射）并測(cè)試。隨后在日齡約為50天時(shí)給青春期大鼠分別注射更低劑量的奧氮平（0.5毫克/千克，皮下）或者氯氮平（5.0毫克/千克，皮下）進(jìn)行藥物激發(fā)測(cè)試，以評(píng)估奧氮平敏感化或氧氮平耐受性的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測(cè)試時(shí)，先前注射過(guò)奧氮平的大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的大鼠，對(duì)于條件回避行為產(chǎn)

5、生了更強(qiáng)的抑制效果，意味著敏化現(xiàn)象的出現(xiàn)。然而在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測(cè)試時(shí)，先前注射過(guò)氯氮平的大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的大鼠，對(duì)于條件回避行為產(chǎn)生了更弱的抑制效果，意味著出現(xiàn)了耐受現(xiàn)象。青春期大鼠的22千赫茲超聲波發(fā)聲并沒(méi)有受到先前青春期重復(fù)給藥的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提示我們，青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物能夠引起其短期內(nèi)的抗精神病作用改變。
　　在研究二中，我們?cè)跅l件回避反應(yīng)模型中使用了一個(gè)稍作修改的范式，目的是考察青

6、春期中誘發(fā)的奧氮平敏感化和氯氮平耐受性現(xiàn)象可以在多大程度上持續(xù)至成年。首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期SD大鼠（日齡為43-47天）連續(xù)五天重復(fù)注射非典型抗精神病藥物并測(cè)試，具體的藥物劑量和給藥方式與研究一相同。隨后在動(dòng)物發(fā)育至成熟到成年后（日齡為76和92天），給它們分別注射較低劑量的奧氮平（0.5毫克/千克，皮下）或者氯氮平（5.0毫克/千克，皮下）進(jìn)行藥物激發(fā)測(cè)試，以評(píng)估奧氮平敏感化或氯氮平耐受性的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在0.5

7、毫克/千克奧氮平激發(fā)測(cè)試時(shí)，成年后的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上（日齡76和92天）均可檢測(cè)到奧氮平的敏化作用。與這一結(jié)果形成對(duì)比，在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測(cè)試時(shí)，僅在日齡76天的試次間穿梭反應(yīng)指標(biāo)上檢測(cè)到了氯氮平的耐受作用。成年大鼠的22千赫茲超聲波發(fā)聲和前脈沖抑制水平均沒(méi)有受到青春期藥物處理的影響。這些發(fā)現(xiàn)給我們提供了直接證據(jù)，表明青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物能夠引起其特定于抗精神病作用的長(zhǎng)期改變。
　　在研究三中，我們考察了青春期內(nèi)

8、的短時(shí)利培酮處理是如何影響動(dòng)物成年后對(duì)利培酮、奧氮平和氯氮平的反應(yīng)的。在實(shí)驗(yàn)五中，首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期SD大鼠（日齡為40-44天）連續(xù)五天重復(fù)注射利培酮（0.5或者1.0毫克/千克劑量，皮下）并測(cè)試。當(dāng)動(dòng)物成年后（約為日齡80天），給它們?nèi)孔⑸涓蛣┝康睦嗤?.3毫克/千克，皮下）進(jìn)行藥物激發(fā)測(cè)試，目的是評(píng)估它們對(duì)利培酮再暴露的敏感性變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在0.3毫克/千克利培酮激發(fā)測(cè)試時(shí)，先前注射過(guò)利培酮的大鼠比起先

9、前經(jīng)歷對(duì)照條件的大鼠，表現(xiàn)出更少的回避反應(yīng)次數(shù)（更強(qiáng)的抑制效果），即敏化現(xiàn)象的出現(xiàn)?；诶嗤梢砸饘?duì)自身的長(zhǎng)期行為敏感性增強(qiáng)這一發(fā)現(xiàn)，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)六中關(guān)注抗精神病藥敏感性變化在不同種類(lèi)藥物中的遷移效應(yīng)，考察青春期內(nèi)的短時(shí)利培酮處理對(duì)成年個(gè)體換藥后的藥物敏感性的影響，實(shí)驗(yàn)中具體更換藥物至奧氮平和氯氮平。實(shí)驗(yàn)六中，首先在條件回避反應(yīng)模型中給雄性青春期SD大鼠（日齡為40-44天）連續(xù)五天重復(fù)注射利培酮（1.0毫克/千克劑量，皮下）或者無(wú)菌

10、水（皮下）并測(cè)試。當(dāng)動(dòng)物成年后（日齡80-84天），給它們轉(zhuǎn)換成奧氮平（0.5毫克/千克劑量，皮下）、氯氮平（5.0毫克/千克劑量，皮下）或者對(duì)照處理?xiàng)l件并連續(xù)測(cè)試5天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在0.5毫克/千克奧氮平激發(fā)測(cè)試時(shí)，先前注射過(guò)利培酮的成年大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的成年大鼠，表現(xiàn)出對(duì)于條件回避行為顯著增強(qiáng)的抑制效果，意味著利培酮誘發(fā)了個(gè)體對(duì)奧氮平的行為敏感性增強(qiáng)。與這一結(jié)果形成對(duì)比，在5.0毫克/千克氯氮平激發(fā)測(cè)試時(shí)，先前注射過(guò)利培酮的成

11、年大鼠比起先前經(jīng)歷對(duì)照條件的成年大鼠，表現(xiàn)出顯著多的條件回避行為（更弱的抑制效果），意味著利培酮誘發(fā)了個(gè)體對(duì)氯氮平的行為敏感性減弱。研究三的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中在個(gè)體成年期，無(wú)論是前脈沖抑制水平和/或恐懼誘發(fā)的22千赫茲超聲波發(fā)聲指標(biāo)，經(jīng)檢測(cè)均未受到青春期利培酮處理的影響而改變。這些發(fā)現(xiàn)提示，青春期重復(fù)使用非典型抗精神病藥物引起的長(zhǎng)期行為敏感性的改變現(xiàn)象，具有潛在普適性，并且這種改變可以從一種藥物傳遞給另一種藥物。
　　綜上所述，所有這些發(fā)