PADI4基因與強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)分析研究.pdf

1、強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)在中國(guó)人群發(fā)病率約0.3％。AS是一種復(fù)雜性狀疾病，現(xiàn)己證實(shí)AS與6號(hào)染色體上HLA-B27基因強(qiáng)相關(guān)，除此之外通過全基因組連鎖和關(guān)聯(lián)分析，提示染色體上其它區(qū)域還存在很多強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的易感基因。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種常見疾病，世界平均患病率為1％左右，在中國(guó)的患病率為0.1％～2％。通過家系、雙生子研究證明，遺傳因素在這兩種疾病的

2、發(fā)病機(jī)理中均發(fā)揮了重要作用。
　　 隨著人們對(duì)AS和RA抗體譜的深入認(rèn)識(shí)，提出了瓜氨酸相關(guān)自身免疫系統(tǒng)概念，此系統(tǒng)可能在AS和RA的發(fā)病和發(fā)展過程中起重要作用，并且與病情和預(yù)后有關(guān)。催化肽中精氨酸殘基轉(zhuǎn)化成瓜氨酸殘基的過程叫做瓜氨酸化。瓜氨酸化由肽基精氨酸脫亞胺酶(peptidylarginine deiminase，PADI)完成。PADI4最早在日本人中報(bào)道與RA存在強(qiáng)關(guān)聯(lián)。PADI4基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)在歐美、亞洲乃至東

3、亞不同族群中有著極大分異，在中國(guó)漢族人中對(duì)這一基因的單核苷酸多態(tài)性尚無深入的研究。已有研究結(jié)果揭示PADI4蛋白可能作為自身抗原在AS和RA的發(fā)病和病理過程中起重要作用。我們通過對(duì)AS和RA易感基因PADI4的連鎖不平衡分析，希望能對(duì)AS和RA的發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，為AS和RA的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。
　　 在實(shí)驗(yàn)室以往的候選基因關(guān)聯(lián)分析基礎(chǔ)上，本課題對(duì)漢族人群PADI4的單核苷酸多態(tài)性(single-nucleoti

4、de polymorphisms，SNPs)進(jìn)行深入的研究。我們?cè)?16個(gè)AS患者和439個(gè)正常對(duì)照中，用直接測(cè)序法對(duì)PADI4上的5個(gè)SNPs-PADI4-89 A/G(rs11203366)，PADI4-90(rs11203367)C/T,PADI4-92(rs874881)C/G，PADI4-94C/T(rs2240340)和PADI4-104 C/T(rs1748033)進(jìn)行了基因分型。結(jié)果顯示5個(gè)SNPs的主等位基因頻率在病例

5、-對(duì)照中分別是0.57 vs0.60，0.57 vs0.59，0.57 vs0.57，0.45 vs0.42，0.61 vs0.62。兩個(gè)主單倍型ACCGC和GTGAT的頻率之和占了病例組的85.7％和對(duì)照組的83.7％。經(jīng)群體遺傳學(xué)分析，這5個(gè)SNP位點(diǎn)的等位基因頻率、基因型頻率和單倍型頻率在患者和對(duì)照組中沒有顯著性差異(P＞0.05)。研究結(jié)果表明在中國(guó)漢族人群中PADI4基因與AS沒有關(guān)聯(lián)。
　　 同時(shí)我們?cè)?78個(gè)RA病

6、例和204個(gè)正常對(duì)照中，對(duì)PADI4上的5個(gè)SNPs-PADI4-89A/G(rs11203366)，PADI4-90(rs11203367)C/T,PADI4-92(rs874881)C/G，PADI4-94C/T(rs2240340)和PADI4-104 C/T(rs1748033)進(jìn)行了基因分型。5個(gè)SNPs的等位基因頻率在病例-對(duì)照中依次是0.55 vs0.56，0.55 vs0.57，0.57 vs0.62，0.54 vs0.

7、55，0.60 vs0.60。兩個(gè)主單倍型ACCCC和GTGTT的頻率之和占了病例組的76.8％和對(duì)照組的81.5％。群體遺傳學(xué)分析顯示這5個(gè)SNP位點(diǎn)的等位基因頻率、基因型頻率和單倍型頻率在患者和對(duì)照組中沒有顯著差異(P＞0.05)。結(jié)果表明在中國(guó)漢族人群中PADI4基因不是RA的易感基因。
　　 不同種族人群間盡管在性別構(gòu)成，患者年齡及類風(fēng)濕因子陽性率上相似，由某些潛在易感基因決定的疾病表型是有顯著差異的。這可能與等位基因的