新型吲哚類(lèi)PPARγ激動(dòng)劑的合成、生物活性及計(jì)算機(jī)輔助分子對(duì)接的研究.pdf

1、隨著人民生活水平提高、生活模式現(xiàn)代化及人口老齡化,無(wú)論是發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家,糖尿病的發(fā)病率都在逐年增加.而這其中95﹪以上為非胰島素依賴(lài)型糖尿病,即2型糖尿病,其死亡率已上升至繼腫瘤、心血管疾病之后的第三位.因此,防治糖尿病尤其是2型糖尿病已是一個(gè)迫在眉睫的緊急任務(wù).噻唑烷二酮類(lèi)藥物(thiazolidinediones,TZDs)是近年來(lái)新研制開(kāi)發(fā)得很有前途的胰島素增敏劑,是目前臨床上治療2型糖尿病的主要藥物.后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二

2、酮類(lèi)藥物是通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(peroxisomeproliferator-activated receptor,PPARγ)來(lái)起作用的.近幾年來(lái),以治療2型糖尿病為目的的各種結(jié)構(gòu)的PPARγ激動(dòng)劑不斷的被研究開(kāi)發(fā)出來(lái).通過(guò)這一系列合成的PPARγ激動(dòng)劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的比較研究,我們發(fā)現(xiàn)它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上可以認(rèn)為是由一個(gè)平面芳環(huán)體系分別連接一個(gè)極性頭部和一個(gè)疏水尾部.另外在很多激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)中都含有吲哚或其生物電子等排體.于是根據(jù)我們

3、課題組多年來(lái)對(duì)吲哚生物堿研究的經(jīng)驗(yàn),我們?cè)O(shè)計(jì)了以吲哚作為中間平面芳環(huán)體系,6位連接芐氧基作為疏水尾部,2位或3位連接羧酸及其衍生物、噻唑烷二酮及其電子等排體的一系列化合物.我們共合成了23個(gè)化合物,其中新化合物19個(gè),試圖尋找到高效、低毒的PPARγ激動(dòng)劑,作為抗2型糖尿病的新型化合物,為抗2型糖尿病藥物的研究奠定基礎(chǔ).通過(guò)PPARγ蛋白體外結(jié)合試驗(yàn),測(cè)試了所合成的23個(gè)化合物,結(jié)果表明設(shè)計(jì)合成的10個(gè)化合物的活性數(shù)值要優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照物羅